1-[Amino-(4-chloroanilino)methylidene]-2-(1,1,1,3,3,3-hexadeuteriopropan-2-yl)guanidine | 500-92-5

• 物质功能分类: 原料药 - 抗寄生虫病药 - 抗疟药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 1-[Amino-(4-chloroanilino)methylidene]-2-(1,1,1,3,3,3-hexadeuteriopropan-2-yl)guanidine
• 英文别名: 1-[amino-(4-chloroanilino)methylidene]-2-(1,1,1,3,3,3-hexadeuteriopropan-2-yl)guanidine
• CAS: 500-92-5
• 化学式: C11H16ClN5
• 分子量: 259.77
• InChiKey: SSOLNOMRVKKSON-WFGJKAKNSA-N

物化性质

• 熔点：
  129°
• 沸点：
  399.65°C (rough estimate)
• 密度：
  1.2039 (rough estimate)
• 溶解度：
  DMF：2mg/mL；二甲基亚砜：3mg/mL； DMSO:PBS (pH 7.2) (1:10)：0.09mg/mL；乙醇：1mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  88.8
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  1

ADMET

毒理性

• 肝毒性

阿托伐醌和普龙胍联合使用已在小部分患者中与短暂的、轻微的血清转氨酶升高有关。更重要的 是，有罕见报道称患者在服用阿托伐醌/普龙胍后出现了特应性急性肝损伤，但病例数量太少，无法确定典型的临床过程。在一个报道的病例中，损伤发生 在服药后3周，表现为乏力、黄疸和血清酶升高的胆汁淤积模式。停药后2个月内损伤得以解决（病例1）。 另一份关于氯喹和普龙胍的病例报告中，肝损伤在开始联合用药后几天内出现，血清酶升高的模式是混合的。在这两例中，过敏特征 最小，自身抗体不存在。在这两例中，联合治疗被使用，任何一种药物可能是损伤的原因。阿托伐醌和普龙胍还与罕见 的史蒂文斯-约翰逊综合征有关，这通常伴有轻度肝损伤或肝酶升高。

The combination of atovaquone and proguanil has been associated with transient and minor serum aminotransferase elevations in a small proportion of patients. More importantly, there have been rare reports of idiosyncratic acute liver injury due in patients on atovaquone/ proguanil but the number of cases has been too few to define a typical clinical course. In one reported case, the onset of injury was after 3 weeks and presentation was with fatigue and jaundice and a cholestatic pattern of serum enzyme elevations. The injury resolved within 2 months of stopping the medication (Case 1). In another case report of chloroquine and proguanil, liver injury arose within days of starting the combination and the pattern of serum enzyme elevations was mixed. In both cases, allergic features were minimal and autoantibodies were not present. In both cases, combination therapy was used and either agent may have been the cause of the injury. Atovaquone and proguanil have also been linked to rare instances of Stevens Johnson syndrome which is often accompanied by mild liver injury or liver enzyme elevations.

来源:LiverTox

制备方法与用途

生物活性

Proguanil（chlorguanide）是一种预防性抗疟药。它能抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，从而阻止嘌呤和嘧啶的合成。

体外研究

Proguanil本身在体外具有较弱的抗疟疾活性（IC50 =2.4-19 μM），其有效性依赖于活性代谢物Cycloguanil（IC50 =0.5-2.5 nM）。Cycloguanil是二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂。Atovaquone与Proguanil的组合在体外表现出协同作用。这两种药物也对疟原虫的配子细胞和预红细胞（肝内）阶段有活性。

Proguanil通过作为biguanide而不是其代谢物Cycloguanil（一种DHFR抑制剂）来增强Atovaquone的效果。这种增强仅限于Atovaquone，其他如Myxothiazole和Antimycin等线粒体电子传递抑制剂的存在对Proguanil的影响并不改变。

Proguanil、其代谢物4-氯苯基-1-biguanide (CPB) 和活性代谢物Cycloguanil (CG) 可逆地抑制5-HT3受体响应，各自的IC50分别为1.81, 1.48和4.36 μM。

体内研究

Proguanil（口服；2.9 mg/kg体重；连续五天并持续六周）在Wistar种大鼠中表现出轻微的退行性变化，但在六周内则表现严重退行性变化。经Proguanil治疗的大鼠血清睾酮水平显著下降。

使用Malarone（atovaquone和proguanil）对实验感染B. gibsoni的狗进行治疗，在慢性阶段和急性阶段分别观察到寄生虫数量减少，临床症状改善。

生产方法

由硫氯酸钠与水合肼加成、重排，最后经甲醛在乙醇中缩合而制得。