(E)-4-oxohept-5-enoic acid | 1276109-50-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 酮酸及其衍生物
• 英文名称: (E)-4-oxohept-5-enoic acid
• CAS: 1276109-50-2
• 化学式: C₇H₁₀O₃
• 分子量: 142.155
• InChiKey: WGVOURAXOWBRFH-NSCUHMNNSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.2
• 重原子数：
  10
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  54.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (E)-4-oxohept-5-enoic acid 、 4-(difluoromethyl)-5-(4-morpholino-6-(piperazin-1-yl)-1,3,5-triazin-2-yl)pyrimidin-2-amine 在 6-chloro-3-((dimethylamino)(dimethyliminio)methyl)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-3-ium-1-olatehexafluorophosphate(V) 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.08h， 以11%的产率得到(E)-1-(4-(4-(2-amino-4-(difluoromethyl)pyrimidin-5-yl)-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin-1-yl)hept-5-ene-1,4-dione
  参考文献：
  名称：

  远端半胱氨酸与目标 PI3Kα 的共价邻近扫描

  摘要：

  共价蛋白激酶抑制剂通过直接附加到可逆抑制剂支架上的亲电子试剂利用腺苷 5'-三磷酸 (ATP) 结合位点中目前的非催化半胱氨酸。在这里，我们描绘了一条路径，以在距 ATP 定点核心模块 >10 Å 处靶向溶剂暴露的半胱氨酸，并产生有效的共价磷酸肌醇 3-激酶 α (PI3Kα) 抑制剂。首先，反应性弹头用于接触 PI3Kα 上的 Cys862，其次，烯酮被药物样弹头替换，同时优化了接头。对固有弹头反应性 ( k chem )、共价键形成率和邻近度 ( k inact和反应空间体积V r的系统研究)，以及结构数据、动力学和结构建模的整合，引导识别高质量的共价化学探针。一种新颖的随机方法提供了直接访问作为k chem、k inact、K i和V r函数的总反应速率的计算方法，该方法已通过具有不同接头长度的化合物进行了验证。X 射线晶体学、蛋白质质谱 (MS) 和 NanoBRET 分析证实了丙烯酰胺弹头和

  DOI：

  10.1021/jacs.1c13568
• 作为产物：
  描述：

  丁二酸酐 、 1-丙烯基溴化镁 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 以72%的产率得到(E)-4-oxohept-5-enoic acid
  参考文献：
  名称：

  远端半胱氨酸与目标 PI3Kα 的共价邻近扫描

  摘要：

  共价蛋白激酶抑制剂通过直接附加到可逆抑制剂支架上的亲电子试剂利用腺苷 5'-三磷酸 (ATP) 结合位点中目前的非催化半胱氨酸。在这里，我们描绘了一条路径，以在距 ATP 定点核心模块 >10 Å 处靶向溶剂暴露的半胱氨酸，并产生有效的共价磷酸肌醇 3-激酶 α (PI3Kα) 抑制剂。首先，反应性弹头用于接触 PI3Kα 上的 Cys862，其次，烯酮被药物样弹头替换，同时优化了接头。对固有弹头反应性 ( k chem )、共价键形成率和邻近度 ( k inact和反应空间体积V r的系统研究)，以及结构数据、动力学和结构建模的整合，引导识别高质量的共价化学探针。一种新颖的随机方法提供了直接访问作为k chem、k inact、K i和V r函数的总反应速率的计算方法，该方法已通过具有不同接头长度的化合物进行了验证。X 射线晶体学、蛋白质质谱 (MS) 和 NanoBRET 分析证实了丙烯酰胺弹头和

  DOI：

  10.1021/jacs.1c13568

文献信息

• PI3 KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
  申请人：NIU DEQIANG

  公开号：US20110230476A1

  公开（公告）日：2011-09-22

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用相同的方法。
• [EN] TRIAZINE DERIVATIVE AS COVALENT INHIBITORS OF PI3K<br/>[FR] DÉRIVÉ DE TRIAZINE UTILISÉ EN TANT QU'INHIBITEURS COVALENTS DE PI3K
  申请人：UNIV BASEL

  公开号：WO2022214701A1

  公开（公告）日：2022-10-13

  Kinase-targeted covalent inhibitors are usually irreversibly targeting noncatalytic cysteines in the ATP- binding site. These compounds are designed by directly introducing an electrophile on a reversible-inhibitor scaffold. Our invention relates to novel triazine compounds, containing chemical reactive groups (warheads), targeting a solvent exposed cysteine at > 10 Å from the core reversible inhibitor. A variety of novel linkers have been designed and used to link the warhead with the reversible scaffold. We disclose a novel chemical space for drug-like covalent modifiers of phosphoinositide 3-kinase alpha (PI3Kα), an enzyme frequently altered in human malignancies. The invention relates to novel covalent inhibitors showing higher in vitro affinity, cellular potency and improved metabolic stability (rat liver microsomes). The compounds of the invention could be exploited as therapeutic agents and chemical probes useful for modulating cellular activities such as signal transduction, proliferation, differentiation and cell death.

  激酶靶向的共价抑制剂通常是不可逆地靶向ATP结合位点中的非催化半胱氨酸。这些化合物是通过在可逆抑制剂支架上直接引入亲电子，设计而成的。我们的发明涉及新型三嗪化合物，含有化学反应性基团（战争头），靶向一个距离核心可逆抑制剂> 10 Å的溶剂暴露的半胱氨酸。已经设计并使用了各种新型连接剂将战争头与可逆支架连接起来。我们披露了一种新型药物样共价修饰物的化学空间，用于磷脂酰肌醇3-激酶α（PI3Kα）的修饰，这种酶在人类恶性肿瘤中经常发生变化。该发明涉及新型共价抑制剂，显示出更高的体外亲和力，细胞效能和改善的代谢稳定性（大鼠肝微粒体）。该发明的化合物可被用作治疗剂和化学探针，有用于调节细胞活动，如信号转导，增殖，分化和细胞死亡。
• [EN] PI3 KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE PI3 KINASE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：AVILA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2011031896A2

  公开（公告）日：2011-03-17

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.
• Covalent Proximity Scanning of a Distal Cysteine to Target PI3Kα
  作者：Chiara Borsari、Erhan Keles、Jacob A. McPhail、Alexander Schaefer、Rohitha Sriramaratnam、Wojciech Goch、Thorsten Schaefer、Martina De Pascale、Wojciech Bal、Matthias Gstaiger、John E. Burke、Matthias P. Wymann

  DOI：10.1021/jacs.1c13568

  日期：2022.4.13

  Covalent protein kinase inhibitors exploit currently noncatalytic cysteines in the adenosine 5′-triphosphate (ATP)-binding site via electrophiles directly appended to a reversible-inhibitor scaffold. Here, we delineate a path to target solvent-exposed cysteines at a distance >10 Å from an ATP-site-directed core module and produce potent covalent phosphoinositide 3-kinase α (PI3Kα) inhibitors. First

  共价蛋白激酶抑制剂通过直接附加到可逆抑制剂支架上的亲电子试剂利用腺苷 5'-三磷酸 (ATP) 结合位点中目前的非催化半胱氨酸。在这里，我们描绘了一条路径，以在距 ATP 定点核心模块 >10 Å 处靶向溶剂暴露的半胱氨酸，并产生有效的共价磷酸肌醇 3-激酶 α (PI3Kα) 抑制剂。首先，反应性弹头用于接触 PI3Kα 上的 Cys862，其次，烯酮被药物样弹头替换，同时优化了接头。对固有弹头反应性 ( k chem )、共价键形成率和邻近度 ( k inact和反应空间体积V r的系统研究)，以及结构数据、动力学和结构建模的整合，引导识别高质量的共价化学探针。一种新颖的随机方法提供了直接访问作为k chem、k inact、K i和V r函数的总反应速率的计算方法，该方法已通过具有不同接头长度的化合物进行了验证。X 射线晶体学、蛋白质质谱 (MS) 和 NanoBRET 分析证实了丙烯酰胺弹头和