Flutropium bromide | 63516-07-4

• 物质功能分类: 原料药 - 呼吸系统用药 - 平喘药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: Flutropium bromide
• 英文别名: [(1S,5R)-8-(2-fluoroethyl)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 2-hydroxy-2,2-diphenylacetate;bromide
• CAS: 63516-07-4
• 化学式: C24H29BrFNO3
• 分子量: 478.4
• InChiKey: FNUZASGZEHGWQM-QCERWEEGSA-M

物化性质

• 熔点：
  192-193° (dec); mp 198-199° (dec)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.58
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  46.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

化学性质
从乙腈中得到白色结晶，熔点为192～193℃（分解）；从乙醇-丙酮中结晶，则熔点为198～199℃（分解）。其急性毒性测试显示：雄性小鼠、雌性小鼠、雄性大鼠和雌性大鼠经静脉注射的LD₅₀分别为12.5 mg/kg、11.0 mg/kg、16.4 mg/kg 和 18.4 mg/kg；口服时则分别为760 mg/kg、810 mg/kg、830 mg/kg和740 mg/kg。

用途
该物质为阿托品衍生物，是一种副交感神经阻断剂。其主要作用是抗乙酰胆碱，并具有一定的抗组胺效果。该药物主要用于治疗支气管闭塞及鼻炎。

生产方法
以托品作为原料，首先将38.9 g（0.24 mol）N,N’-羰基二咪唑溶解在二氯甲烷中，在15分钟内逐步加入54.8 g（0.24 mol）无水羟基二苯乙酸。混合过程中，随着羟基二苯乙酸的溶解，羟基二苯乙酸咪唑化物以结晶形式缓慢沉淀出来。反应1小时后进行过滤，并用50 ml二氯甲烷洗涤，于70℃真空干燥得到64.7 g粗品固体，收率为96.8%，该粗品熔点为138～139℃（分解）。经丙酮重结晶后，熔点提升至147～148℃（分解）。

将27.8 g（0.1 mol）上述固体分为四份，在15分钟间隔内逐次加入到含有14.1 g（0.1 mol）无水托品的100 ml无水丙酮沸腾溶液中。当加完最后一份后，羟基二苯乙酸托品酯以粗晶体形式沉淀出来。在沸腾溶液中继续反应2小时，然后冷却至0℃。过滤收集该沉淀，并用冰浴中的丙酮洗涤，在70℃真空下干燥得到30.5 g羟基二苯乙酸托品酯，收率为86.8%，熔点为146～147℃。

接下来，对羟基二苯乙酸托品酯进行高锰酸钾氧化去甲基化处理，最终获得羟基二苯乙酸去甲托品酯。

将146.0 g（0.434 mol）羟基二苯乙酸去甲托品酯、60.6 g（0.477 mol）2-溴氟乙烷和101.1 g（0.954 mol）碳酸钠溶解在1200 ml乙腈中，回流搅拌10小时。去除乙腈后，将剩余物溶于水和二氯甲烷中进行提取，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤。通过通入氯化氢气体可得到166.3 g羟基二苯乙酸N-β-氟乙基去甲托品酯盐酸盐（收率91.5%），随后在甲醇-乙醚中重结晶获得白色结晶，熔点为209℃（分解）。

最后，在450 ml无水二氯甲烷和300 ml无水乙腈混合液中溶解109.9 g（0.287 mol）羟基二苯乙酸N-β-氟乙基去甲托品酯，加入136.1 g（1.433 mol）溴甲烷季铵化。反应3天后进行过滤收集结晶，并用丙酮洗涤，在1.6 kPa真空和50℃下干燥得到129.8 g白色结晶的氟托溴铵（收率94.7%），再以乙腈重结晶，熔点为192～193℃（分解）；或使用乙醇-丙酮进行重结晶，熔点则为198～199℃（分解）。