(4S,7R,8S,9S,16S)-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)prop-1-en-2-yl]-1-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dione | 189453-10-9

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 天然来源类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯类和类似物
• 英文名称: (4S,7R,8S,9S,16S)-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)prop-1-en-2-yl]-1-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dione
• CAS: 189453-10-9
• 化学式: C₂₇H₄₁NO₅S
• 分子量: 491.7
• InChiKey: XOZIUKBZLSUILX-ACXZAVLPSA-N

物化性质

• 熔点：
  63-66°C
• 比旋光度：
  D22 -61.3° (c = 2.5 in methanol)
• 沸点：
  663.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.084±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  125
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

埃博霉素概述

埃博霉素（Epothilones）是黏细菌纤维堆囊菌产生的大环内酯类次级代谢产物，是一种新型的抗肿瘤药物。其作用机制与紫杉醇相同，通过促微管聚合作用从而抑制肿瘤细胞的增殖。相较于紫杉醇，埃博霉素具有毒性更小、水溶性更好、对紫杉醇耐药性细胞作用更强、抗肿瘤谱更广等优点，是最具潜力的抗肿瘤新药之一，目前在结肠癌、乳腺癌和卵巢癌治疗中取得了显著效果。

埃博霉素B结构式

制备方法 生物发酵法 培养基

• CNST 培养基：KNO3 0.05%，Na2HPO4 0.025%，MgSO4·7H2O 0.1%，FeC3 0.001%，琼脂 2%，微量元素液 1 mL/L，pH 7.2。1×105Pa 高压蒸汽灭菌 20 min。
• M26培养基：土豆淀粉 8.0 g/L，大豆蛋白胨 2.0g/L，葡萄糖 2.0 g/L，酵母粉 2.0 g/L，MgSO4·7H2O1.0 g/L，CaCl2 1.0 g/L，EDTA-Fe3+1 mL/L，微量元素1 mL/L，以 KOH 调节 pH 值为 7.2。
• 初始发酵培养基：糊精 0.3%，蔗糖 0.07%，葡萄糖 0.02%，豆饼粉 0.17%，七水硫酸镁 0.17%，无水氯化钙 0.3%，EDTA-Fe3+2 mL/L，微量元素（TE）0.5 mL/L，pH 7.2，树脂 XAD-16 2%。1×105Pa 高压蒸汽灭菌 20 min。

培养方法 种子培养：

将保藏在固体斜面培养基的菌种接入放有已灭菌滤纸片的 CNST 平板上，倒置于恒温培养箱中，在 30℃条件下培养 5-7 天后，转接于 M26 培养基中。装液量为 50 mL/250 mL 三角瓶，在 30℃、170 r/min 的条件下摇床培养 72 h 后得到作为发酵培养的种子液。

发酵培养：

以 5%（v/v）的比例将种子液加入到初始发酵培养基中，进行发酵培养。在 30℃下摇床培养，监测并调整 pH 和营养成分。

研究 体内研究

为了评估埃博霉素 D (Epothilone D, EpoD) 对 PS19 小鼠 MT 和轴突功能的影响，在 3 个月大的雄性 PS19 小鼠中每周腹腔注射一次溶剂或 EpoD（1 mg/kg 或 3 mg/kg），共持续 3 个月。此外，同窝的野生型 (WT) 小鼠也接受了相同剂量的 EpoD 或溶剂注射。结果表明，EpoD 的低剂量在这些研究中表现出良好的耐受性。所有接受药物治疗的小鼠体重增长与溶剂处理组无显著差异，器官相对重量相似。使用标准转棒测试评估的运动性能亦无明显差异，且白细胞计数和中性粒细胞含量之间也没有显著差异。

体内研究

EpoD（1 mg/kg 或 3 mg/kg）每周腹腔注射一次共 3 个月，在 3 个月大的 PS19 小鼠和野生型 (WT) 小鼠中进行。结果表明，接受 EpoD 治疗的小鼠没有表现出药物不耐受的迹象，并且体重增长与溶剂处理组无显著差异。器官相对重量相似，运动性能评估亦未显示有明显差异。尽管存在轻微的群体间差异，但治疗组之间白细胞计数和中性粒细胞含量均无显著差异。因此，这些研究使用的 EpoD 低剂量似乎被良好耐受。

结论

EpoD 在高剂量下可引起一些副作用如中性粒细胞减少症等，但在较低剂量下则表现出良好的安全性和有效性，在未来的临床试验中值得进一步探索和验证。

文献信息

• Method for selecting drug sensitivity-determining factors and method for predicting drug sensitivity using the selected factors
  申请人：Aoki Yuko

  公开号：US20050118600A1

  公开（公告）日：2005-06-02

  Based on drug sensitivity data and extensive gene expression data, a model was constructed by multivariate analysis with the partial least squares method type 1. Further, the model was optimized using modeling power and genetic algorithm. Thereby, the degree of contribution of the respective genes to drug sensitivity was determined to select genes with a high degree of contribution. In addition, the levels of gene expression in specimens were analyzed, and then the drug sensitivity was predicted based on the model. The predicted values agreed well with those drug sensitivity values determined experimentally. The drug sensitivity-predicting method provided by the present invention enables assessment of the effectiveness of a drug prior to administration using small quantities of specimens associated with diseases such as cancer. Since this enables the selection of the most suitable drug for each patient, the present invention is very useful in improving a patient's quality of life (QOL).

  根据药物敏感性数据和大量基因表达数据，通过偏最小二乘法 1 型多变量分析构建了一个模型。此外，还利用建模能力和遗传算法对模型进行了优化。据此，确定了各基因对药物敏感性的贡献程度，以选择贡献程度高的基因。此外，还分析了标本中基因的表达水平，然后根据模型预测了药物敏感性。预测值与实验测定的药物敏感性值非常吻合。通过本发明提供的药物敏感性预测方法，可以在用药前使用与癌症等疾病相关的少量标本来评估药物的有效性。这样就能为每位患者选择最合适的药物，因此本发明对提高患者的生活质量（QOL）非常有用。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-DIHYDROXY-8,8,10,12,16-PENTAMETHYL-3-[(1E)-1-METHYL-2-(2-METHYL-4-THIAZOLYL)ETHENYL]-17-OXA-4-AZABICYCLO[14.1.0]HEPTADECANE-5,9-DIONE AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-DIHYDROXY-8,8,10,12,16-PENTAMÉTHYL-3-[(1E)-1-MÉTHYL-2-(2-MÉTHYL-4-THIAZOLYL)ÉTHÉNYL]-17-OXA-4-AZABICYCLO[14.1.0]HEPTADÉCANE-5,9-DIONE ET DE SES INTERMÉDIAIRES
  申请人：MSN LAB PRIVATE LTD

  公开号：WO2015087351A2

  公开（公告）日：2015-06-18

  The present invention relates to an improved process for the preparation of (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[(1E)-1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl]- 17-oxa-4-azabicyclo[ 14.1.0]heptadecane-5,9-dione represented by the following structural formula I and intermediates thereof. The present invention also provides novel intermediate compounds useful for the preparation of compound of formula I and its intermediates.