1-((3aR,4R,6aR)-6-((R)-1-hydroxyethyl)-2,2,3a-trimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione | 1418141-24-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 1-((3aR,4R,6aR)-6-((R)-1-hydroxyethyl)-2,2,3a-trimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
• 英文别名: 1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-2,2,3a-trimethyl-6,6a-dihydro-4H-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]pyrimidine-2,4-dione
• CAS: 1418141-24-8
• 化学式: C₁₄H₂₀N₂O₆
• 分子量: 312.323
• InChiKey: NCNGSWUUXPBEST-RDROLGDGSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.7
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.71
• 拓扑面积：
  97.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-((3aR,4R,6aR)-6-((R)-1-hydroxyethyl)-2,2,3a-trimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione 在 磷酸三甲酯 、 甲酸 、 1,8-双二甲氨基萘 、 三氯氧磷 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 tetrabutylammonium (1R)-1-((3R,4R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)ethyl phosphate
  参考文献：
  名称：

  用于治疗 HCV 感染的 5'-C-甲基核苷酸前药的合成和生物学评价。

  摘要：

  核苷酸前药因其选择性靶向组织和在细胞内递送相对高浓度的活性核苷酸代谢物的能力而对治疗多种病毒感染具有重要的临床意义。然而，它们的临床成功受到限制，通常是由于不需要的体内代谢过程减少了到达作用部位的三磷酸核苷的量。为了规避这一点，我们设计了新的核苷，在磷酸酯前药的 5'-碳上加入了一个空间庞大的基团，我们推断这会减少非生产性 P核苷酸酶将 O 键切割回相应的核苷。NS5B HCV 聚合酶的分子对接研究表明可以容纳含有 5'-甲基的核苷酸。因此，我们立体选择性地合成了 2',5'- C-二甲基尿苷的单磷酸和二磷酸前药，并在 HCV 复制子测定中评估了它们的细胞毒性和抗 HCV 活性。所有四种前药均表现出抗 HCV 活性，IC 50值为个位数微摩尔浓度，其中 5'( R ) -C -甲基前药相对于其 5'( S )- C显示出更高的效力-甲基对应物。然而，与未甲基化的前药相比，效力较差。这些前药

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2020.127539
• 作为产物：
  描述：

  2',3'-O-Isopropylidene-2'-C-methyluridine 在 2-碘酰基苯甲酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 、 乙腈 为溶剂， 反应 6.75h， 生成 1-((3aR,4R,6aR)-6-((R)-1-hydroxyethyl)-2,2,3a-trimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
  参考文献：
  名称：

  用于治疗 HCV 感染的 5'-C-甲基核苷酸前药的合成和生物学评价。

  摘要：

  核苷酸前药因其选择性靶向组织和在细胞内递送相对高浓度的活性核苷酸代谢物的能力而对治疗多种病毒感染具有重要的临床意义。然而，它们的临床成功受到限制，通常是由于不需要的体内代谢过程减少了到达作用部位的三磷酸核苷的量。为了规避这一点，我们设计了新的核苷，在磷酸酯前药的 5'-碳上加入了一个空间庞大的基团，我们推断这会减少非生产性 P核苷酸酶将 O 键切割回相应的核苷。NS5B HCV 聚合酶的分子对接研究表明可以容纳含有 5'-甲基的核苷酸。因此，我们立体选择性地合成了 2',5'- C-二甲基尿苷的单磷酸和二磷酸前药，并在 HCV 复制子测定中评估了它们的细胞毒性和抗 HCV 活性。所有四种前药均表现出抗 HCV 活性，IC 50值为个位数微摩尔浓度，其中 5'( R ) -C -甲基前药相对于其 5'( S )- C显示出更高的效力-甲基对应物。然而，与未甲基化的前药相比，效力较差。这些前药

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2020.127539

文献信息

• [EN] 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE ANALOGS AND METHODS OF USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES<br/>[FR] ANALOGUES DE NUCLÉOSIDES 5'-SUBSTITUÉS ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES VIRALES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2013009737A1

  公开（公告）日：2013-01-17

  The present invention relates to 5'-Substituted Nucleoside Analogs of Formula (I): and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein B, X, Z, R1, R2, R3 and R3' are as defined herein. The present invention also relates to compositions comprising at least one 5'-Substituted Nucleoside Analog, and methods of using the 5'-Substituted Nucleoside Analogs for treating or preventing HCV infection in a patient.

  本发明涉及式(I)的5'-取代核苷类似物及其药用盐，其中B、X、Z、R1、R2、R3和R3'如本文所定义。本发明还涉及包含至少一种5'-取代核苷类似物的组合物，以及使用这些5'-取代核苷类似物治疗或预防患者HCV感染的方法。
• 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE ANALOGS AND METHODS OF USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES
  申请人：Verma Vishal A.

  公开号：US20140221304A1

  公开（公告）日：2014-08-07

  The present invention relates to 5′-Substituted Nucleoside Analogs of Formula (I): and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein B, X, Z, R 1 , R 2 , R 3 and R 3′ are as defined herein. The present invention also relates to compositions comprising at least one 5′-Substituted Nucleoside Analog, and methods of using the 5′-Substituted Nucleoside Analogs for treating or preventing HCV infection in a patient.
• US9408863B2
  申请人：——

  公开号：US9408863B2

  公开（公告）日：2016-08-09
• Synthesis and biological evaluation of 5′-C-methyl nucleotide prodrugs for treating HCV infections
  作者：Madhuri Dasari、Peipei Ma、Stephen C. Pelly、Savita K. Sharma、Dennis C. Liotta

  DOI：10.1016/j.bmcl.2020.127539

  日期：2020.12

  circumvent this, we designed novel nucleosides that incorporate a sterically bulky group at the 5′-carbon of the phosphoester prodrug, which we reasoned would reduce the amounts of non-productive PO bond cleavage back to the corresponding nucleoside by nucleotidases. Molecular docking studies with the NS5B HCV polymerase suggested that a nucleotide containing a 5′-methyl group could be accommodated

  核苷酸前药因其选择性靶向组织和在细胞内递送相对高浓度的活性核苷酸代谢物的能力而对治疗多种病毒感染具有重要的临床意义。然而，它们的临床成功受到限制，通常是由于不需要的体内代谢过程减少了到达作用部位的三磷酸核苷的量。为了规避这一点，我们设计了新的核苷，在磷酸酯前药的 5'-碳上加入了一个空间庞大的基团，我们推断这会减少非生产性 P核苷酸酶将 O 键切割回相应的核苷。NS5B HCV 聚合酶的分子对接研究表明可以容纳含有 5'-甲基的核苷酸。因此，我们立体选择性地合成了 2',5'- C-二甲基尿苷的单磷酸和二磷酸前药，并在 HCV 复制子测定中评估了它们的细胞毒性和抗 HCV 活性。所有四种前药均表现出抗 HCV 活性，IC 50值为个位数微摩尔浓度，其中 5'( R ) -C -甲基前药相对于其 5'( S )- C显示出更高的效力-甲基对应物。然而，与未甲基化的前药相比，效力较差。这些前药