[(R)-1-[(S)-3-carbamoyl-1-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-propylcarbamoyl]-2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]-carbamic acid tert-butyl ester | 446847-73-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: [(R)-1-[(S)-3-carbamoyl-1-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-propylcarbamoyl]-2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]-carbamic acid tert-butyl ester
• 英文别名: tert-butyl N-[(2R)-1-[[(2S)-5-amino-1-[(4-cyanophenyl)methylamino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate
• CAS: 446847-73-0
• 化学式: C₂₉H₃₄N₆O₆
• 分子量: 562.626
• InChiKey: XFSLROZQGVUGTI-BJKOFHAPSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.34
• 拓扑面积：
  199
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [(R)-1-[(S)-3-carbamoyl-1-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-propylcarbamoyl]-2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]-carbamic acid tert-butyl ester 、 3-(溴甲基)苯甲酸甲酯 在 caesium carbonate 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 反应 4.0h， 以84%的产率得到3-(3-{(R)-2-tert-butoxycarbonylamino-2-[(S)-3-carbamoyl-1-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-propylcarbamoyl]-ethyl}-1H-indol-5-yloxymethyl)benzoic acid methyl ester
  参考文献：
  名称：

  Design and Synthesis of Peptidomimetic Factor VIIa Inhibitors

  摘要：

  选择性因子VIIa-组织因子复合物（FVIIa/TF）抑制被认为是开发新抗凝药物的一个有前景的靶点。在之前的报告中，我们描述了在化合物2的X射线晶体结构中发现的S3亚位点，该亚位点与FVIIa/可溶性组织因子（sTF）结合。基于X射线晶体结构信息，并旨在提高对FVIIa/TF的抑制活性及对其他丝氨酸蛋白酶的选择性，我们通过在化合物2的吲哚环的5位引入取代基合成了衍生物。其中，化合物16对其他丝氨酸蛋白酶显示了较高的选择性。与我们的预期相反，化合物16并未占据S3亚位点；X射线结构分析揭示，化合物16通过与Gln217、Thr99和Asn100形成氢键，提高了选择性。

  DOI：

  10.1248/cpb.58.38
• 作为产物：
  描述：

  (S)-2-amino-pentanedioic acid 5-amide 1-(4-cyano-benzylamide) 、 tert-butoxycarbonyl-D-(5-hydroxy)tryptophan 在 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 15.0h， 以80%的产率得到[(R)-1-[(S)-3-carbamoyl-1-(4-cyano-benzylcarbamoyl)-propylcarbamoyl]-2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]-carbamic acid tert-butyl ester
  参考文献：
  名称：

  Design and Synthesis of Peptidomimetic Factor VIIa Inhibitors

  摘要：

  选择性因子VIIa-组织因子复合物（FVIIa/TF）抑制被认为是开发新抗凝药物的一个有前景的靶点。在之前的报告中，我们描述了在化合物2的X射线晶体结构中发现的S3亚位点，该亚位点与FVIIa/可溶性组织因子（sTF）结合。基于X射线晶体结构信息，并旨在提高对FVIIa/TF的抑制活性及对其他丝氨酸蛋白酶的选择性，我们通过在化合物2的吲哚环的5位引入取代基合成了衍生物。其中，化合物16对其他丝氨酸蛋白酶显示了较高的选择性。与我们的预期相反，化合物16并未占据S3亚位点；X射线结构分析揭示，化合物16通过与Gln217、Thr99和Asn100形成氢键，提高了选择性。

  DOI：

  10.1248/cpb.58.38

文献信息

• Design and Synthesis of Peptidomimetic Factor VIIa Inhibitors
  作者：Takuya Shiraishi、Shojiro Kadono、Masayuki Haramura、Hirofumi Kodama、Yoshiyuki Ono、Hitoshi Iikura、Tohru Esaki、Takaki Koga、Kunihiro Hattori、Yoshiaki Watanabe、Akihisa Sakamoto、Kazutaka Yoshihashi、Takehisa Kitazawa、Keiko Esaki、Masateru Ohta、Haruhiko Sato、Toshiro Kozono

  DOI：10.1248/cpb.58.38

  日期：——

  Selective factor VIIa-tissue factor complex (FVIIa/TF) inhibition is regarded as a promising target for developing new anticoagulant drugs. In previous reports, we described a S3 subsite found in the X-ray crystal structure of compound 2 that bound to FVIIa/soluble tissue factor (sTF). Based on the X-ray crystal structure information and with the aim of improving the inhibition activity for FVIIa/TF and selectivity against other serine proteases, we synthesized derivatives by introducing substituents at position 5 of the indole ring of compound 2. Among them, compound 16 showed high selectivity against other serine proteases. Contrary to our expectations, compound 16 did not occupy the S3-subsite; X-ray structure analysis revealed that compound 16 improved selectivity by forming hydrogen bonds with Gln217, Thr99 and Asn100.

  选择性因子VIIa-组织因子复合物（FVIIa/TF）抑制被认为是开发新抗凝药物的一个有前景的靶点。在之前的报告中，我们描述了在化合物2的X射线晶体结构中发现的S3亚位点，该亚位点与FVIIa/可溶性组织因子（sTF）结合。基于X射线晶体结构信息，并旨在提高对FVIIa/TF的抑制活性及对其他丝氨酸蛋白酶的选择性，我们通过在化合物2的吲哚环的5位引入取代基合成了衍生物。其中，化合物16对其他丝氨酸蛋白酶显示了较高的选择性。与我们的预期相反，化合物16并未占据S3亚位点；X射线结构分析揭示，化合物16通过与Gln217、Thr99和Asn100形成氢键，提高了选择性。