benzyl N-[(2S)-1-[[(2R)-1-[(1S,2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopropyl]-4-phenylbutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate | 1431768-98-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: benzyl N-[(2S)-1-[[(2R)-1-[(1S,2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopropyl]-4-phenylbutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate
• CAS: 1431768-98-7
• 化学式: C₂₉H₃₉N₃O₅
• 分子量: 509.646
• InChiKey: WLTLJYNKXRHXAU-KTJVCJKDSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.1
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  benzyl N-[(2S)-1-[[(2R)-1-[(1S,2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopropyl]-4-phenylbutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate 在 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.33h， 生成
  参考文献：
  名称：

  Design and synthesis of the stabilized analogs of belactosin A with the unnatural cis-cyclopropane structure

  摘要：

  具有非天然顺式环丙烷结构的贝拉可素A类似物2a，其作为蛋白酶体抑制剂的效力远超具有反式环丙烷结构的贝拉可素A。然而，其抑制细胞生长的效果却远低于从其显著的蛋白酶体抑制效果中所预期的水平，这可能归因于其在细胞环境下的不稳定性。我们假设2a的不稳定性源于其受压的β-内酯环的化学和酶促水解。因此，为了通过化学修饰增强2a的稳定性，我们设计并合成了具有空间位阻更大的β-内酯环和/或基于环丙烷张力的构象限制的类似物，从而鉴定出稳定化的类似物6a，它是一种具有细胞生长抑制效应的蛋白酶体抑制剂。我们的发现表明，2a的化学和生物稳定性显著受到其β-内酯羰基周围空间位阻和分子构象灵活性的影响。

  DOI：

  10.1039/c3ob41338a
• 作为产物：
  描述：

  Phenethylmagnesium chloride 在 盐酸 、 甲醇 、 sodium chlorite 、 2-甲基-2-丁烯 、 sodium dihydrogen phosphate dihydrate 、 叠氮磷酸二苯酯 、 sodium carbonate 、 potassium carbonate 、 戴斯-马丁氧化剂 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 、 甲苯 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 117.67h， 生成 benzyl N-[(2S)-1-[[(2R)-1-[(1S,2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopropyl]-4-phenylbutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate
  参考文献：
  名称：

  Potent Proteasome Inhibitors Derived from the Unnatural cis-Cyclopropane Isomer of Belactosin A: Synthesis, Biological Activity, and Mode of Action

  摘要：

  The natural product belactosin A (1) with a trans-cyclopropane structure is a useful prototype compound for developing potent proteasome (core particle, CP) inhibitors. To date, 1 and its analogues are the only CP ligands that bind to both the nonprimed S1 pocket as well as the primed substrate binding channel; however, these molecules harbor a high IC50 value of more than 1 mu M. We have performed structure activity relationship studies, thereby elucidating unnatural cis-cyclopropane derivatives of 1 that exhibit high potency to primarily block the chymotrypsin-like active site of the human constitutive (cCP) and immunoproteasome (iCP). The most active compound 3e reversibly inhibits cCP and iCP similarly with an IC50 of 5.7 nM. X-ray crystallographic analysis of the yeast proteasome in complex with 3e revealed that the ligand is accommodated predominantly into the primed substrate binding channel and covalently binds to the active site threonine residue via its beta-lactone ring-opening.

  DOI：

  10.1021/jm4002296

文献信息

• Investigation of the Noncovalent Binding Mode of Covalent Proteasome Inhibitors around the Transition State by Combined Use of Cyclopropylic Strain-Based Conformational Restriction and Computational Modeling
  作者：Shuhei Kawamura、Yuka Unno、Motohiro Tanaka、Takuma Sasaki、Akihito Yamano、Takatsugu Hirokawa、Tomoshi Kameda、Akira Asai、Mitsuhiro Arisawa、Satoshi Shuto

  DOI：10.1021/jm400542h

  日期：2013.7.25

  To develop potent covalent inhibitors, the noncovalent interactions around the transition state to form covalent bonding should be optimized because the potency of the inhibitor can be depending on the energy of the transition state. Here, we report an efficient analysis of the noncovalent binding mode of a potent covalent proteasome inhibitor 3a around the transition state by a combined use of the

  为了开发有效的共价抑制剂，应当优化过渡态周围形成共价键的非共价相互作用，因为抑制剂的效能可能取决于过渡态的能量。在这里，我们报告了通过结合使用化学方法（即基于环丙基菌株的构象限制和计算对接方法）对有效的共价蛋白酶体抑制剂3a在过渡态附近的非共价结合模式的有效分析。此外，我们利用本研究构建的蛋白酶体模拟模型，计算了过渡态周围预测的非共价复合物中一系列盐基孢酰胺衍生物的结合能，这与它们的pIC 50密切相关。因此，提出的预测共价抑制剂过渡态附近非共价结合模式的对接方法将有助于共价抑制剂的开发。