AZD3514抑制剂 | 1240299-33-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 内分泌及激素(Endocrinology & Hormones)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: AZD3514抑制剂
• 英文名称: 1-(4-(2-(4-(1-(3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)piperidin-4-yl)phenoxy)ethyl)piperazin-1-yl)ethanone
• 英文别名: 6-(4-{4-[2-(4-acetylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl}piperidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine；AZD-3514；AZD3514；1-[4-[2-[4-[1-[3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl]piperidin-4-yl]phenoxy]ethyl]piperazin-1-yl]ethanone
• CAS: 1240299-33-5
• 化学式: C₂₅H₃₂F₃N₇O₂
• 分子量: 519.57
• InChiKey: JMEYDSHPKCSIJC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  669.5±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.41±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥24.45 mg/mL；不溶于水；乙醇中≥46.4 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  79.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

AZD3514是一种有效的口服雄激素受体（Androgen Receptor, AR）抑制剂，其Ki值为2.2 μM，并且能够降低AR蛋白表达。目前处于Phase 1阶段。

靶点

Target	Value
Androgen Receptor	2.2 μM (Ki)

体外研究

AZD3514与AR配体结合域结合，其选择性高于其他核激素受体。在体外实验中，AZD3514作用于表达野生型（VCaP）和突变型（T877A）AR的前列腺癌细胞，抑制了细胞生长；但在AR阴性的前列腺癌细胞上没有观察到活性。在LNCaP细胞中，AZD3514在2-3小时内快速降低了前列腺特异性抗原（PSA）的合成，并显著减少了PSA mRNA水平。此外，AZD3514还抑制了雄激素诱导的AR从细胞质向细胞核的易位。在激素耗尽条件下处理LNCaP细胞后6-8小时，观察到明显的AR蛋白下调，在18-24小时内达到最大效果。这种能力可用于区分AZD3514与AR拮抗剂Bicalutamide和Enzalutamide，后者不会降低AR蛋白水平。

体内研究

按100 mg/kg剂量口服处理大鼠7天后，AZD3514显著抑制了睾酮诱导的性附属器官生长。在携带R3327H Dunning前列腺肿瘤的Copenhagen大鼠中，每天给予100 mg/kg剂量的AZD3514连续3天治疗，表明AZD3514还能减少体内AR水平。AZD3514的作用方式与AR功能丧失有关。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  AZD3514抑制剂 、 富马酸 以 甲醇 为溶剂， 以74%的产率得到6-(4-{4-[2-(4-acetylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl}piperidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine fumarate
  参考文献：
  名称：

  [EN] TRIAZOLO [4,3-B] PYRIDAZINE DERIVATIVES AND THEIR USES FOR PROSTATE CANCER
  [FR] DÉRIVÉS DE TRIAZOLO[4,3-B]PYRIDAZINE ET LEURS UTILISATIONS CONTRE LE CANCER DE LA PROSTATE

  摘要：

  本发明涉及式(I)所示的二环化合物，其中式(II)、R1、R2、L1、L2、J、Y、k、n、p和r的定义如说明中所述。本发明还涉及制备此类化合物的过程、包含它们的药物组合物以及它们在治疗雄激素受体相关状况，特别是前列腺癌方面的用途。

  公开号：

  WO2010092371A1
• 作为产物：
  描述：

  1-(4-(2-(4-(1-(3-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]-pyridazin-6-yl)piperidin-4-yl)phenoxy)ethyl)piperazin-1-yl)-ethanone 在 钯 氮气 、 甲醇 、 甲基叔丁基醚 、 AZD3514抑制剂 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 10.0h， 以to afford the desired product 6-(4-{4-[2-(4-acetylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl}piperidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine (22.3 g, 88%) as a white color的产率得到AZD3514抑制剂
  参考文献：
  名称：

  CHEMICAL COMPOUNDS - 643

  摘要：

  本发明涉及式I的双环化合物，其中R1，R2，L1，L2，J，Y，k，n，p和r如描述中所定义。本发明还涉及制备这种化合物的方法，包含它们的制药组合物以及它们在治疗与雄激素受体相关的疾病，特别是前列腺癌中的用途。

  公开号：

  US20100267699A1
• 作为试剂：
  描述：

  1-(4-(2-(4-(1-(3-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]-pyridazin-6-yl)piperidin-4-yl)phenoxy)ethyl)piperazin-1-yl)-ethanone 在 钯 氮气 、 甲醇 、 甲基叔丁基醚 、 AZD3514抑制剂 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 10.0h， 以to afford the desired product 6-(4-{4-[2-(4-acetylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl}piperidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine (22.3 g, 88%) as a white color的产率得到AZD3514抑制剂
  参考文献：
  名称：

  CHEMICAL COMPOUNDS - 643

  摘要：

  本发明涉及公式I的双环化合物，其中R1、R2、L1、L2、J、Y、k、n、p和r如描述中所定义。本发明还涉及制备这种化合物的方法、含有它们的药物组合物以及它们在治疗与雄激素受体相关的疾病，特别是前列腺癌方面的用途。

  公开号：

  US20130203714A1

文献信息

• Chemical compounds—643
  申请人：Astrazeneca AB

  公开号：US08258140B2

  公开（公告）日：2012-09-04

  The invention concerns bicyclic compounds of Formula I wherein , R1, R2, L1, L2, J, Y, k, n, p and r are as defined in the description. The present invention also relates to processes for the preparation of such compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of androgen-receptor associated conditions, particularly prostate cancer.

  本发明涉及公式I的双环化合物，其中，R1、R2、L1、L2、J、Y、k、n、p和r如描述中所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法、包含它们的药物组合物以及它们在治疗与雄激素受体相关的疾病，特别是前列腺癌中的应用。
• PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND APPLICATION THEREOF
  申请人：Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd.

  公开号：EP3357513A1

  公开（公告）日：2018-08-08

  Disclosed are a pharmaceutical composition and an application thereof. The pharmaceutical composition includes one or more of a benzoheterocyclic compound as shown in formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a crystalline form thereof, a co-crystal thereof, a stereoisomer thereof, an isotope compound thereof, a metabolite thereof and a prodrug thereof, and an androgen receptor pathway modulator. The pharmaceutical composition better inhibits prostate cancer cell growth.

  公开了一种药物组合物及其应用。该药物组合物包括一种或多种如式（I）所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶液、其晶体、其共晶体、其立体异构体、其同位素化合物、其代谢物和其原药，以及雄激素受体通路调节剂。该药物组合物能更好地抑制前列腺癌细胞的生长。
• COMPOSITION, APPLICATION THEREOF AND TREATMENT METHOD
  申请人：Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd.

  公开号：EP3527210A1

  公开（公告）日：2019-08-21

  Provided are a combination, an application thereof and a treatment method. The combination comprises one or more of a benzoheterocyclic compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt, a solvate, a crystalline form, a cocrystal, a stereoisomer, an isotope compound, a metabolite and a prodrug thereof, and an androgen receptor pathway modulator and/or a hormone drug. The combination and treatment method may effectively inhibit the growth of prostate cancer cells.

  本文提供了一种组合物、其应用和治疗方法。该组合物包括一种或多种式（I）的苯并杂环化合物、药学上可接受的盐、溶液、结晶体、共晶体、立体异构体、同位素化合物、其代谢物和原药，以及雄激素受体通路调节剂和/或激素药物。这种组合和治疗方法可有效抑制前列腺癌细胞的生长。
• Combination, application thereof and treatment method
  申请人：KANGPU BIOPHARMACEUTICALS, LTD.

  公开号：US10933059B2

  公开（公告）日：2021-03-02

  Provided are a combination, an application thereof and a treatment method. The combination comprises one or more of a benzoheterocyclic compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt, a solvate, a crystalline form, a cocrystal, a stereoisomer, an isotope compound, a metabolite and a prodrug thereof, and an androgen receptor pathway modulator and/or a hormone drug. The combination and treatment method may effectively inhibit the growth of prostate cancer cells.

  本文提供了一种组合物、其应用和治疗方法。该组合物包括一种或多种式（I）的苯并杂环化合物、药学上可接受的盐、溶液、结晶体、共晶体、立体异构体、同位素化合物、其代谢物和原药，以及雄激素受体通路调节剂和/或激素药物。这种组合和治疗方法可有效抑制前列腺癌细胞的生长。
• Discovery of AZD3514, a small-molecule androgen receptor downregulator for treatment of advanced prostate cancer
  作者：Robert H. Bradbury、David G. Acton、Nicola L. Broadbent、A. Nigel Brooks、Gregory R. Carr、Glenn Hatter、Barry R. Hayter、Kathryn J. Hill、Nicholas J. Howe、Rhys D.O. Jones、David Jude、Scott G. Lamont、Sarah A. Loddick、Heather L. McFarland、Zaieda Parveen、Alfred A. Rabow、Gorkhn Sharma-Singh、Natalie C. Stratton、Andrew G. Thomason、Dawn Trueman、Graeme E. Walker、Stuart L. Wells、Joanne Wilson、J. Matthew Wood

  DOI：10.1016/j.bmcl.2013.02.056

  日期：2013.4

  Removal of the basic piperazine nitrogen atom, introduction of a solubilising end group and partial reduction of the triazolopyridazine moiety in the previously-described lead androgen receptor downregulator 6-[4-(4-cyanobenzyl)piperazin-1-yl]-3-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine (1) addressed hERG and physical property issues, and led to clinical candidate 6-(4-(4-[2-(4-acetylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl}piperidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine (12), designated AZD3514, that is being evaluated in a Phase I clinical trial in patients with castrate-resistant prostate cancer. (C) 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.