CP-547632盐酸盐 | 252003-71-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: CP-547632盐酸盐
• 英文名称: 3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-[[[[4-(1-pyrrolidinyl)butyl]amino]carbonyl]amino]-4-isothiazolecarboxamide hydrochloride
• 英文别名: Hydrochloride salt of 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide；hydrochloride salt of 3-(4-Bromo-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido}-isothiazole-4-carboxylic acid amide；3-(4-bromo-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide hydrochloride；CP-547632 hydrochloride；3-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methoxy]-5-(4-pyrrolidin-1-ylbutylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide;hydrochloride
• CAS: 252003-71-7
• 化学式: C₂₀H₂₄BrF₂N₅O₃S*ClH
• 分子量: 568.87
• InChiKey: NNPJZJJMQDXYGN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  二甲基亚砜：38.33mg/mL（67.38mM）；水：< 0.1 mg/mL（不溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.28
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  138
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  8

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 储存条件：
  2-8°C，存储时宜使用惰性气体。

制备方法与用途

生物活性：CP-547632 hydrochloride 是一种口服有效的、ATP 竞争性的 VEGFR-2 和 FGF 激酶抑制剂，IC50 分别为 11 nM 和 9 nM。与 EGFR、PDGFRβ 及相关酪氨酸激酶相比，它对 VEGFR2 和 bFGF 的选择性更高，并且具有抗肿瘤作用。

靶点	IC50 (nM)
VEGFR-2	11
FGFR	9

体外研究：CP-547632 hydrochloride 在 1-1000 nM 浓度范围内（作用时间为1小时）剂量依赖性地抑制了由VEGF诱导的VEGFR-2磷酸化，其IC50值为6 nM。Western Blot分析显示，在去血清培养条件下，不同浓度的CP-547632 hydrochloride 剂量依赖性地抑制了 VEGF 诱导的 VEGFR-2 磷酸化。

体内研究：口服给药 CP-547632 hydrochloride (6.25-100 mg/kg/日，持续10-24天) 剂量依赖性地抑制了Colo-205、DLD-1和MDA-MB-231异种移植物的生长。单次口服给药 50 mg/kg (p.o.) 后，在12小时内血浆浓度超过500 ng/ml。

实验动物模型	剂量 (mg/kg)	给药方式及时间
胶质瘤小鼠（肿瘤直径75-150 mm）	6.25, 12.5, 25, 50, 100	口服；每日给药；持续10-24天
H-ras肿瘤小鼠	50	口服

以上结果表明，CP-547632 hydrochloride 在体内对Colo-205、DLD-1和MDA-MB-231异种移植物表现出剂量依赖性的生长抑制作用，并且单次口服给药能够达到有效的血浆浓度。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-[(4-溴-2,6-二氟苄基)氧基]-5-[3-[4-(吡咯烷-1-基)丁基]脲基]异噻唑-4-甲酰胺 在 盐酸 作用下， 以 乙醚 、 乙醇 为溶剂， 反应 75.0h， 以82%的产率得到CP-547632盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  Dosage forms and methods of treatment using VEGFR inhibitors

  摘要：

  该发明提供了化合物1的剂型：或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药。该发明还提供了通过将剂型用于哺乳动物来治疗过度增殖性疾病，如癌症的方法。

  公开号：

  US20050234115A1

文献信息

• Combinations of signal transduction inhibitors
  申请人：Eck Louis Stephen

  公开号：US20050222163A1

  公开（公告）日：2005-10-06

  The present invention relates to methods for treating cancer comprising utilizing a combination of signal transduction inhibitors. More specifically, the present invention relates to combinations of so called cell cycle inhibitors with mitogen stimulated kinase signal transduction inhibitors, more specifically combinations of CDK inhibitors with mitogen stimulated kinase signal transduction inhibitors, more preferably MEK inhibitors. Other embodiments of the invention relate to additional combinations of the aforesaid combinations with standard anti-cancer agents such as cytotoxic agents, palliatives and antiangiogenics. Most specifically this invention relates to combinations of 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one including salt forms, which is a selective cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) inhibitor, in combination with one or more MEK inhibitors, most preferably N-[(R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-benzamide. The aforementioned combinations are useful for treating inflammation and cell proliferative diseases such as cancer and restenosis.

  本发明涉及治疗癌症的方法，包括利用信号转导抑制剂的组合。更具体地，本发明涉及所谓的细胞周期抑制剂与促有丝分裂原刺激激酶信号转导抑制剂的组合，更具体地说是CDK抑制剂与促有丝分裂原刺激激酶信号转导抑制剂的组合，更优选地是MEK抑制剂的组合。本发明的其他实施例涉及上述组合与标准抗癌药物（如细胞毒性药物、缓解剂和抗血管生成药物）的额外组合。最具体地，本发明涉及包括盐形式的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，这是一种选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）抑制剂，与一种或多种MEK抑制剂结合，最好是N-[(R)-2,3-二羟基-丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-苯甲酰胺。前述组合对于治疗炎症和细胞增殖性疾病如癌症和再狭窄症是有用的。
• Salt forms of 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide and method of production
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US20020151573A1

  公开（公告）日：2002-10-17

  The invention relates to hydrochloride, hydrobromide, hemi-citrate, acetate, p-tosylate, L-tartrate, hemi-succinate, and mesylate salt forms of 3-(4-bromo-2,6-difluoro-benzyloxy)-5-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-ureido]-isothiazole-4-carboxylic acid amide having the following formula: 1 The invention also relates to pharmaceutical compositions containing the hydrochloride, hydrobromide, hemi-citrate, acetate, p-tosylate, L-tartrate, hemi-succinate, and mesylate salts of formula I. The invention further relates to methods of treating hyperproliferative diseases, such as cancers, in mammals, especially humans by administering the above salts and to methods of preparing the crystal forms of the above salts.

  本发明涉及3-(4-溴-2,6-二氟苯氧基)-5-[3-(4-吡咯烷-1-基-丁基)脲基]异噻唑-4-羧酸酰胺的盐形式，包括盐酸盐、溴化盐、半柠檬酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐、L-酒石酸盐、半琥珀酸盐和甲磺酸盐，其化学式如下：1本发明还涉及含有式I中盐酸盐、溴化盐、半柠檬酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐、L-酒石酸盐、半琥珀酸盐和甲磺酸盐的制药组合物。本发明还涉及通过给予上述盐来治疗哺乳动物，特别是人类的增生性疾病，例如癌症的方法，并涉及制备上述盐的晶体形式的方法。
• Lin28/let-7 crystal structures, purification protocols, and molecular probes suitable for screening assays and therapeutics
  申请人：PRESIDENT AND FELLOWS OF HARVARD COLLEGE

  公开号：US10000756B2

  公开（公告）日：2018-06-19

  The invention provides compositions and methods for regulating microRNA (miRNA) biogenesis. The invention also relates to compositions and methods for treating or preventing cancer in a subject in need thereof.

  本发明提供了调节微RNA（miRNA）生物发生的组合物和方法。本发明还涉及用于治疗或预防癌症的组合物和方法。
• Anti-DEspR inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery
  申请人：Trustees of Boston University

  公开号：US10040856B2

  公开（公告）日：2018-08-07

  Provided herein are novel compositions comprising anti-DEspR antibodies and fragments thereof, including fully human, composite engineered human, humanized, monoclonal, and polyclonal anto-DEspR antibodies and fragments thereof, and methods of their use in a variety of therapeutic applications. The compositions comprising the anti-DEspR antibodies and fragments thereof described herein are useful in diagnostic and imaging methods, such as DEspR-targeted molecular imaging of angiogenesis, and for companion diagnostic and/or in vivo-non invasive imaging and/or assessments.

  本文提供了包含抗-DEspR抗体及其片段的新型组合物，包括全人源、复合工程人源、人源化、单克隆和多克隆抗-DEspR抗体及其片段，以及它们在各种治疗应用中的使用方法。由本文所述的抗-DEspR抗体及其片段组成的组合物可用于诊断和成像方法，如血管生成的DEspR靶向分子成像，以及辅助诊断和/或体内非侵入性成像和/或评估。
• Ocular formulations for drug-delivery to the posterior segment of the eye
  申请人：PanOptica, Inc.

  公开号：US10092549B2

  公开（公告）日：2018-10-09

  The present invention relates to topical formulations comprising a compound of the following formula: for treating ocular neovascularization. The Compound-I is present in a solution or a suspension in about 0.005% to about 5.0% w/v, such that the solution or suspension delivers the compound at the posterior segment of the eye for inhibiting VEGF in the retina and/or the choroid.

  本发明涉及包含下式化合物的外用制剂： 用于治疗眼部新生血管。化合物 I 存在于溶液或悬浮液中，浓度约为 0.005% 至约 5.0% w/v，这样溶液或悬浮液可将化合物输送到眼球后段，用于抑制视网膜和/或脉络膜中的血管内皮生长因子。