4-[2-amino-4-ethyl-5-(2-methylindazol-6-yl)-3-pyridyl]phenol | 2009273-68-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 4-[2-amino-4-ethyl-5-(2-methylindazol-6-yl)-3-pyridyl]phenol
• 英文别名: 4-[2-Amino-4-ethyl-5-(2-methylindazol-6-yl)-3-pyridyl]phenol；4-[2-amino-4-ethyl-5-(2-methylindazol-6-yl)pyridin-3-yl]phenol
• CAS: 2009273-68-9
• 化学式: C₂₁H₂₀N₄O
• 分子量: 344.416
• InChiKey: NDTDLTOCWHTJKO-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.14
• 拓扑面积：
  77
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-4-乙基吡啶 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 正丁基锂 、 palladium bis[bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloride 、 三溴化硼 、 sodium carbonate 、 potassium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 19.5h， 生成 4-[2-amino-4-ethyl-5-(2-methylindazol-6-yl)-3-pyridyl]phenol
  参考文献：
  名称：

  USP7小分子抑制剂干扰泛素结合

  摘要：

  泛素系统调节真核生物中必需的细胞过程。泛素作为单体或链与底物蛋白质连接，泛素修饰的拓扑结构调节底物与特定蛋白质的相互作用。因此，泛素化指导各种底物的命运，包括蛋白酶体降解。去泛素酶从底物中切割泛素，并与疾病有关。例如，泛素特异性蛋白酶7（USP7）调节p53肿瘤抑制因子和其他对肿瘤细胞存活至关重要的蛋白质的稳定性。然而，开发选择性的去泛素酶抑制剂一直是具有挑战性的，并且没有用小分子抑制剂解决共晶体结构。在这里，使用基于核磁共振的筛选和基于结构的设计，我们描述了选择性USP7抑制剂GNE-6640和GNE-6776的开发。这些化合物可通过化学治疗剂和靶向化合物（包括PIM激酶抑制剂）诱导肿瘤细胞死亡并增强细胞毒性。结构研究表明，GNE-6640和GNE-6776非共价地靶向距催化半胱氨酸12Å的USP7。这些化合物减弱了泛素结合，从而抑制了USP7去泛素酶的活性。GNE-6640和GNE-6

  DOI：

  10.1038/nature24006

文献信息

• USP7 INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US20160272588A1

  公开（公告）日：2016-09-22

  2-Aminopyridine compounds of Formula I are provided, and various substituents including stereoisomers, tautomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof, useful for modulating USP7, and for treating cancer and immune disorders such as inflammation mediated by USP7. Methods of using compounds of Formula I for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, and treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  提供了公式I的2-氨基吡啶化合物，包括各种取代基，立体异构体，互变异构体和其药用可接受盐，用于调节USP7，并用于治疗癌症和由USP7介导的炎症等免疫紊乱。公开了使用公式I化合物进行哺乳动物细胞中的体外、体内和体内诊断以及治疗这类疾病或相关病理条件的方法。
• Discovery of Small-Molecule Inhibitors of Ubiquitin Specific Protease 7 (USP7) Using Integrated NMR and in Silico Techniques
  作者：Paola Di Lello、Richard Pastor、Jeremy M. Murray、Robert A. Blake、Frederick Cohen、Terry D. Crawford、Joy Drobnick、Jason Drummond、Lorna Kategaya、Tracy Kleinheinz、Till Maurer、Lionel Rougé、Xianrui Zhao、Ingrid Wertz、Chudi Ndubaku、Vickie Tsui

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01293

  日期：2017.12.28

  oncology target for small molecule inhibitors. Herein we describe the biophysical, biochemical, and computational approaches that led to the identification of 4-(2-aminopyridin-3-yl)phenol compounds described by Kategaya ( Nature 2017, 550, 534–538) as specific inhibitors of USP7. Fragment based lead discovery (FBLD) by NMR combined with virtual screening and re-mining of biochemical high-throughput screening

  USP7是一种去泛素化酶，与稳定肿瘤抑制因子p53有关，因此，USP7作为小分子抑制剂的潜在肿瘤靶点已引起越来越多的关注。在本文中，我们描述了导致鉴定4-（2-氨基吡啶-3--3-基）苯酚化合物的生物物理，生物化学和计算方法。片谷（自然 2017年，550，534-538），为USP7的特异性抑制剂。通过NMR结合基于片段的铅发现（FBLD），虚拟筛选和生物化学高通量筛选（HTS）命中的再挖掘，发现了一系列结合在USP7催化域“棕榈”区域的配体并抑制其催化活性。然后通过基于结构的设计优化这些配体，以产生具有合理物理性质的细胞活性分子。该发现过程不仅涉及多种技术，而且还阐明了一种独特的方法，其中正交筛选方法的命中结果相互补充以进行潜在顾客识别。
• US9573899B2
  申请人：——

  公开号：US9573899B2

  公开（公告）日：2017-02-21
• [EN] USP7 INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBITEURS DE L'USP7 ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2016150800A1

  公开（公告）日：2016-09-29

  2-Aminopyridine compounds of Formula I are provided, and various substituents including stereoisomers, tautomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof, useful for modulating USP7, and for treating cancer and immune disorders such as inflammation mediated by USP7. Methods of using compounds of Formula I for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, and treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.