EPZ005687抑制剂 | 1396772-26-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 表观遗传学(Epigenetics)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡唑类
• 中文名称: EPZ005687抑制剂
• 中文别名: EPIGENETICREADERDOMAIN抑制剂；化合物EPZ005687；EPZ005687
• 英文名称: EPZ005687
• 英文别名: 1-cyclopentyl-N-[(1,2-dihydro-4,6-dimethyl-2-oxo-3-pyridinyl)methyl]-6-[4-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-1H-indazole-4-carboxamide；1-cyclopentyl-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-(4-(morpholinomethyl)phenyl)-1H-indazole-4-carboxamide；1-cyclopentyl-N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-6-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]indazole-4-carboxamide
• CAS: 1396772-26-1
• 化学式: C₃₂H₃₇N₅O₃
• 分子量: 539.677
• InChiKey: ZOIBZSZLMJDVDQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  797.9±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.31±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于乙醇；不溶于水； DMSO 中≥3.86 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  88.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

EPZ005687是一种有效的、选择性EZH2抑制剂，在无细胞试验中的Ki值为24 nM。相比EZH1，它的选择性高50倍；而相对于其他15种蛋白甲基转移酶的选择性则高达500倍。

靶点

Target	Value
EZH2 (Cell-free assay)	24 nM(Ki)

体外研究

EPZ005687能够抑制PRC2酶活性，其作用呈现浓度依赖性，IC50值为54 nM。这种抑制作用并不通过破坏PRC2亚基之间的蛋白-蛋白相互作用来实现，而是直接结合到EZH2 SET结构域的SAM口袋中，属于SAM竞争性的EZH2酶活性抑制剂。

在含有野生型和Tyr641突变型EZH2的PRC2复合体中，EPZ005687的作用亲和力相近（相差不超过两倍），但对于A677G突变体酶则表现出更高的亲和力，约5.4倍。

EPZ005687对多种淋巴瘤细胞具有显著的抑制作用，能够减少H3K27甲基化。它尤其对携带杂合Tyr641或Ala677突变型的细胞具有强大的杀伤能力，而对野生型细胞增殖的影响则较低。

该药物的作用还体现在通过增加G1期并相应地降低S及G2/M期来调节细胞周期。在针对Tyr641突变淋巴瘤细胞系的研究中，EPZ005687能够脱抑制已知的EZH2靶基因，并且影响那些特异于EZH2 Tyr641突变的基因表达。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮 在 四(三苯基膦)钯 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 3.59h， 生成 EPZ005687抑制剂
  参考文献：
  名称：

  [EN] SUBSTITUTED 6,5-FUSED BICYCLIC HETEROARYL COMPOUNDS
  [FR] COMPOSÉS HÉTÉROARYLES BICYCLIQUES SUBSTITUÉS CONDENSÉS EN 6,5

  摘要：

  公开号：

  WO2012118812A3

文献信息

• Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
  申请人：Epizyme, Inc.

  公开号：US08962620B2

  公开（公告）日：2015-02-24

  The present invention relates to substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing these compounds and methods of treating cancer by administering these compounds and pharmaceutical compositions to subjects in need thereof.

  本发明涉及取代的6,5-融合的杂环芳基化合物。本发明还涉及包含这些化合物的制药组合物以及通过向需要的受试者给予这些化合物和制药组合物来治疗癌症的方法。
• SUBSTITUTED 6,5-FUSED BICYCLIC HETEROARYL COMPOUNDS
  申请人：Epizyme, Inc.

  公开号：US20130317026A1

  公开（公告）日：2013-11-28

  The present invention relates to substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing these compounds and methods of treating cancer by administering these compounds and pharmaceutical compositions to subjects in need thereof.

  本发明涉及取代的6,5-融合双环杂芳基化合物。本发明还涉及包含这些化合物的制药组合物以及通过将这些化合物和制药组合物用于需要治疗的受试者来治疗癌症的方法。
• Substituted 6,5-Fused Bicyclic Heteroaryl Compounds
  申请人：Epizyme, Inc.

  公开号：US20140057891A1

  公开（公告）日：2014-02-27

  The present invention relates to substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing these compounds and methods of treating cancer by administering these compounds and pharmaceutical compositions to subjects in need thereof.

  本发明涉及取代的6,5-融合双环杂芳基化合物。本发明还涉及含有这些化合物的制药组合物以及通过将这些化合物和制药组合物用于需要的受试者治疗癌症的方法。
• FLOW CYTOMETRY FOR MONITORING HISTONE H3 METHYLATION STATUS
  申请人：Epizyme Inc

  公开号：EP3674709A1

  公开（公告）日：2020-07-01

  The present disclosure relates to methods of detecting histone epigenetic modifications and compositions comprising inhibitors of human histone methyltransferase EZH2 and their use for the treatment of cancer.

  本公开涉及组蛋白表观遗传修饰的检测方法和包含人组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂的组合物及其在癌症治疗中的应用。
• METHODS FOR DETERMINING CELLS SUCH AS CIRCULATING CANCER OR FETAL CELLS
  申请人：Analiza, Inc.

  公开号：EP3702783A1

  公开（公告）日：2020-09-02

  Some embodiments of the present invention generally relate to devices and methods for determining and/or isolating cells. For example, one aspect is generally directed to methods and devices for detecting, identifying, counting, and/or potentially sorting cells of interest in blood or other biological sample. In some embodiments, blood samples (or other biological fluids) may be treated with signaling entities, such as pH-sensitive entities, that change color or otherwise produce a signal in suitable internal environments. For example, certain cells, such as cancer or fetal cells, may have differences in intracellular pH compared to other cells, which can be detected using pH-sensitive entities. In certain embodiments, the cells may be sorted based on such signaling entities; for example, illumination of cells in a suitable machine for sorting cells (e. g., using fluorescent light) may allow determination of the cells, which may also be recovered or isolated for further manipulation in some cases.

  本发明的一些实施方案一般涉及用于确定和/或分离细胞的装置和方法。例如，一个方面一般涉及用于检测、识别、计数和/或可能分选血液或其他生物样本中相关细胞的方法和装置。在某些实施方案中，血液样本（或其他生物液体）可以用信号实体（如 pH 敏感实体）处理，这些实体会变色或在合适的内部环境中产生信号。例如，某些细胞（如癌细胞或胎儿细胞）与其他细胞相比，细胞内 pH 值可能存在差异，可使用 pH 值敏感实体进行检测。在某些实施方案中，可根据此类信号实体对细胞进行分选；例如，在用于分选细胞的合适机器中对细胞进行照射（如使用荧光灯），可对细胞进行测定，在某些情况下，还可对细胞进行回收或分离，以便进一步操作。