MPS1抑制剂(AZ3146) | 1124329-14-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞骨架(Cytoskeletal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 中文名称: MPS1抑制剂(AZ3146)
• 中文别名: 9-环戊基-7,9-二氢-2-[[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]氨基]-7-甲基-8H-嘌呤-8-酮；9-环戊基-2-[[2-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-苯基]氨基]-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
• 英文名称: az3146
• 英文别名: 9-Cyclopentyl-2-[[2-methoxy-4-[(1-methylpiperidin-4-yl)oxy]-phenyl]amino]-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one；9-cyclopentyl-2-[2-methoxy-4-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyanilino]-7-methylpurin-8-one
• CAS: 1124329-14-1
• 化学式: C₂₄H₃₂N₆O₃
• 分子量: 452.556
• InChiKey: YUKWVHPTFRQHMF-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  621.0±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.279
• 溶解度：
  可溶于 DMSO（高达 10 mg/ml）或乙醇（高达至少 25 mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  83.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

AZ 3146是一种选择性Mps1抑制剂，IC50为约35 nM，并有助于聚集CENP-E（驱动蛋白相关的动力蛋白），对FAK、JNK1、JNK2和Kit的作用较弱。

目标

Target	Value
Mps1 (Cell-free assay)	~35 nM

体外研究

AZ3146也抑制FAK、JNK1、JNK2 和 Kit。AZ3146显著抑制细胞中Mps1的磷酸化作用，但Aurora B和BubR1的有丝分裂特异性磷酸形式不被AZ3146影响。AZ3146也不抑制有丝分裂细胞中的Cdk1 或aurora B。

处理HeLa细胞时发现，用Nocodazole 和2 μM AZ3146治疗仅短暂延迟了有丝分裂，随后这些细胞重新复制其基因组，表明AZ3146能够阻断SAC。此外，AZ3146也会抑制已经建立的SAC信号，在从nocodazole阻断中释放后，AZ3146显著加速了有丝分裂结束。

在其他未受干扰的有丝分裂过程中，AZ3146使完成有丝分裂的时间从对照组的90分钟减少到32分钟。令人惊讶的是，约90%的AZ3146处理HeLa细胞发生异常有丝分裂，其中约50%进入分裂后期的细胞没有对齐所有染色体，而约30%完成有丝分裂的细胞未进行明显的染色体分离。

AZ3146显著影响Mad2在着丝粒上的定位，使其水平降低到~15%，但其对Mad1的影响不明显，使Mad1水平保持在~60%。如果在进入有丝分裂期前Mps1被AZ3146抑制，则Mad1和Mad2对着丝粒的聚集被阻止。然而，在进入有丝分裂期后，即使Mps1被AZ3146抑制，Mad1–C-Mad2核心复合物仍然与着丝粒结合，但O-Mad2不能完全聚集。

文献信息

• [EN] FORMYLATED N-HETEROCYCLIC DERIVATIVES AS FGFR4 INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS N-HÉTÉROCYCLIQUES FORMYLÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE FGFR4
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016151499A1

  公开（公告）日：2016-09-29

  The present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (I) a method for manufacturing said compound, and its therapeutic uses. The present invention further provides a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition comprising said compound.

  本发明提供了化合物(I)或其药学上可接受的盐；(I)制造该化合物的方法及其治疗用途。本发明还提供了药理活性剂的组合物和包含该化合物的药物组合物。
• [EN] 2-ANILINOPURIN-8-ONES AS INHIBITORS OF TTK/MPS1 FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS CHIMIQUES 1-994
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2009024824A1

  公开（公告）日：2009-02-26

  The invention relates to chemical compounds of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which possess inhibitory activity against the spindle checkpoint kinase: Tyrosine Threonine Kinase (TTK)/monopolar spindle 1 (Mpsl) and are accordingly useful for their anti-cancer effect in a warm-blooded animal such as man. The invention also relates to processes for the manufacture of said chemical compounds, to pharmaceutical compositions containing them, and to their use in the manufacture of a medicament for the treatment of conditions mediated by TTK/Mpsl, for use either alone or in combination with other anti-pro liferative agents.

  该发明涉及化合物的化学式（I）或其药学上可接受的盐，这些化合物具有对纺锤体检查点激酶：酪氨酸苏氨酸激酶（TTK）/单极纺锤体1（Mpsl）的抑制活性，因此在诸如人类之类的恒温动物中对其抗癌效果有用。该发明还涉及制造所述化合物的过程，含有它们的药物组合物，以及它们在制造用于治疗由TTK/Mpsl介导的疾病的药物时的使用，可以单独使用或与其他抗增殖剂组合使用。
• 2-ANILINOPURIN-8-ONES AS INHIBITORS OF TTK/MPS1 FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISORDERS
  申请人：Andrews David Michael

  公开号：US20110118238A1

  公开（公告）日：2011-05-19

  This invention relates to chemical compounds of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which possess inhibitory activity against the spindle checkpoint kinase: Tyrosine Threonine Kinase (TTK)/monopolar spindle 1 (Mps1) and are accordingly useful for their anti-cancer effect in a warm-blooded animal such as man. The invention also relates to processes for the manufacture of said chemical compounds, to pharmaceutical compositions containing them, and to their use in the manufacture of a medicament for the treatment of conditions mediated by TTK/Mps1, for use either alone or in combination with other anti-pro liferative agents.

  本发明涉及化学式（I）的化合物或其药学上可接受的盐，具有对纺锤体检查点激酶：酪氨酸苏氨酸激酶（TTK）/单极纺锤体1（Mps1）的抑制活性，因此在温血动物（如人）中用于其抗癌效果。本发明还涉及制造上述化学物质的过程，含有它们的药物组合物，以及它们在制造治疗由TTK / Mps1介导的疾病的药物时的使用，可单独使用或与其他抗增殖剂联合使用。
• Formylated N-heterocyclic derivatives as FGFR4 inhibitors
  申请人：Buschmann Nicole

  公开号：US10189813B2

  公开（公告）日：2019-01-29

  The present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; a method for manufacturing said compound, and its therapeutic uses. The present invention further provides a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition comprising said compound.

  本发明提供了一种式（I）化合物或其药学上可接受的盐； 一种制造所述化合物的方法及其治疗用途。本发明进一步提供了一种药理活性剂组合和包含所述化合物的药物组合物。
• FORMYLATED N-HETEROCYCLIC DERIVATIVES AS FGFR4 INHIBITORS
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：EP3274344A1

  公开（公告）日：2018-01-31