3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl N-(tert-butoxycarbonyl)-L-tryptophanate | 169673-06-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl N-(tert-butoxycarbonyl)-L-tryptophanate
• 英文别名: Boc‐L‐Trp‐O‐CH₂‐3,5(CF₃)₂Ph；[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl (2S)-3-(1H-indol-3-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate
• CAS: 169673-06-7
• 化学式: C₂₅H₂₄F₆N₂O₄
• 分子量: 530.467
• InChiKey: RXHBZDTUODYXGB-FQEVSTJZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  80.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl N-(tert-butoxycarbonyl)-L-tryptophanate 在 三乙胺 、 四甲基胍 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 15.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  Novel NK1R-Targeted 68Ga-/177Lu-Radioconjugates with Potential Application against Glioblastoma Multiforme: Preliminary Exploration of Structure–Activity Relationships

  摘要：

  局部注射的NK1受体（NK1R）靶向放射性药物治疗是治疗多形性胶质母细胞瘤的一种有前途的策略。目前，这种方法中使用的放射性药物基于NK1R的内源性激动剂物质P或其近似物。在这里，我们使用一种广为人知的小分子NK1R拮抗剂L732,138作为放射性药物载体的基础。首先，评估了14个这种化合物的类似物，以检查使用不同长度的连接剂扩展父结构是否会恶化NK1R结合。测试的类似物具有与父化合物相似或更好的亲和力，而且连接剂都没有对结合产生负面影响。接下来，合成了五个DOTA结合物，并用68Ga和177Lu进行标记。获得的放射性结合物相当亲脂性，但在人类血浆中的稳定性相当有限。评估（放射性）结合物的受体亲和力表明，螯合剂或金属都不会对NK1R结合产生负面影响。177Lu-放射性结合物表现出与目前临床使用的物质P的177Lu标记衍生物相似或更好的NK1R结合特性。本文所提供的实验结果以及建模提供的结构合理化为小分子NK1R靶向载体的进一步分子设计提供了见解。

  DOI：

  10.3390/ijms23031214
• 作为产物：
  描述：

  N-叔丁氧羰基-L-色氨酸 、 3,5-双三氟甲基苄基溴 在 caesium carbonate 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 18.0h， 以72%的产率得到3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl N-(tert-butoxycarbonyl)-L-tryptophanate
  参考文献：
  名称：

  Novel NK1R-Targeted 68Ga-/177Lu-Radioconjugates with Potential Application against Glioblastoma Multiforme: Preliminary Exploration of Structure–Activity Relationships

  摘要：

  局部注射的NK1受体（NK1R）靶向放射性药物治疗是治疗多形性胶质母细胞瘤的一种有前途的策略。目前，这种方法中使用的放射性药物基于NK1R的内源性激动剂物质P或其近似物。在这里，我们使用一种广为人知的小分子NK1R拮抗剂L732,138作为放射性药物载体的基础。首先，评估了14个这种化合物的类似物，以检查使用不同长度的连接剂扩展父结构是否会恶化NK1R结合。测试的类似物具有与父化合物相似或更好的亲和力，而且连接剂都没有对结合产生负面影响。接下来，合成了五个DOTA结合物，并用68Ga和177Lu进行标记。获得的放射性结合物相当亲脂性，但在人类血浆中的稳定性相当有限。评估（放射性）结合物的受体亲和力表明，螯合剂或金属都不会对NK1R结合产生负面影响。177Lu-放射性结合物表现出与目前临床使用的物质P的177Lu标记衍生物相似或更好的NK1R结合特性。本文所提供的实验结果以及建模提供的结构合理化为小分子NK1R靶向载体的进一步分子设计提供了见解。

  DOI：

  10.3390/ijms23031214

文献信息

• Identification of L-Tryptophan Derivatives with Potent and Selective Antagonist Activity at the NK1 Receptor
  作者：Angus M. MacLeod、Kevin J. Merchant、Frederick Brookfield、Fintan Kelleher、Graeme Stevenson、Andrew P. Owens、Christopher J. Swain、Margaret A. Cascieri、Sharon Sadowski

  DOI：10.1021/jm00035a006

  日期：1994.4

  As part of a program of screening the Merck sample collection, N-ethyl-L-tryptophan benzyl ester was identified as a weak antagonist at the substance P (NK1) receptor. Structure-activity studies showed that the indole ring system could be replaced by 3,4-dichlorophenyl, alpha- or beta-naphthyl, or benzthiophene with retention or only small loss of affinity. It was found that acylation of the tryptophan nitrogen gave compounds with higher affinity than N-ethyl or other basic amines. Optimization of substitution on the benzyl ester led to the identification of the 3,5-bis-(trifluoromethyl)benzyl ester of N-acetyl-L-tryptophan 26 as a potent and selective substance P receptor antagonist. Compound 26 blocked substance P induced dermal extravasation in vivo and was the most potent compound from this structurally novel class of antagonists which further adds to the diversity of small molecules that bind to the (NK1) receptor.
• Novel NK1R-Targeted 68Ga-/177Lu-Radioconjugates with Potential Application against Glioblastoma Multiforme: Preliminary Exploration of Structure–Activity Relationships
  作者：Joanna Matalińska、Katarzyna Kosińska、Paweł K. Halik、Przemysław Koźmiński、Piotr F. J. Lipiński、Ewa Gniazdowska、Aleksandra Misicka

  DOI：10.3390/ijms23031214

  日期：——

  Locoregionally administered, NK1 receptor (NK1R) targeted radionuclide therapy is a promising strategy for the treatment of glioblastoma multiforme. So far, the radiopharmaceuticals used in this approach have been based on the endogenous agonist of NK1R, Substance P or on its close analogues. Herein, we used a well-known, small molecular NK1R antagonist, L732,138, as the basis for the radiopharmaceutical vector. First, 14 analogues of this compound were evaluated to check whether extending the parent structure with linkers of different lengths would not deteriorate the NK1R binding. The tested analogues had affinity similar to or better than the parent compound, and none of the linkers had a negative impact on the binding. Next, five DOTA conjugates were synthesized and used for labelling with 68Ga and 177Lu. The obtained radioconjugates turned out to be fairly lipophilic but showed rather limited stability in human plasma. Evaluation of the receptor affinity of the (radio)conjugates showed that neither the chelator nor the metal negatively impacts the NK1R binding. The 177Lu-radioconjugates exhibited the binding characteristics towards NK1R similar or better than that of the 177Lu-labelled derivative of Substance P, which is in current clinical use. The experimental results presented herein, along with their structural rationalization provided by modelling, give insight for the further molecular design of small molecular NK1R-targeting vectors.

  局部注射的NK1受体（NK1R）靶向放射性药物治疗是治疗多形性胶质母细胞瘤的一种有前途的策略。目前，这种方法中使用的放射性药物基于NK1R的内源性激动剂物质P或其近似物。在这里，我们使用一种广为人知的小分子NK1R拮抗剂L732,138作为放射性药物载体的基础。首先，评估了14个这种化合物的类似物，以检查使用不同长度的连接剂扩展父结构是否会恶化NK1R结合。测试的类似物具有与父化合物相似或更好的亲和力，而且连接剂都没有对结合产生负面影响。接下来，合成了五个DOTA结合物，并用68Ga和177Lu进行标记。获得的放射性结合物相当亲脂性，但在人类血浆中的稳定性相当有限。评估（放射性）结合物的受体亲和力表明，螯合剂或金属都不会对NK1R结合产生负面影响。177Lu-放射性结合物表现出与目前临床使用的物质P的177Lu标记衍生物相似或更好的NK1R结合特性。本文所提供的实验结果以及建模提供的结构合理化为小分子NK1R靶向载体的进一步分子设计提供了见解。