N-(2-(10-(chloromethyl)-5-oxo-5,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrrolo [3',2':5,6]naphtho[1,8-de][1,3]oxazine-8-carbonyl)-1H-indol-5-yl)-1H-indole-2-carboxamide | 1381963-99-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: N-(2-(10-(chloromethyl)-5-oxo-5,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrrolo [3',2':5,6]naphtho[1,8-de][1,3]oxazine-8-carbonyl)-1H-indol-5-yl)-1H-indole-2-carboxamide
• 英文别名: N-2-(10-(chloromethyl)-5-oxo-5,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrrolo[3',2':5,6]naphtho[1,8-de][1,3]oxazine-8-carbonyl)-1H-indol-2-carboxamide；N-[2-[(11S)-11-(chloromethyl)-3-oxo-2-oxa-4,13-diazatetracyclo[7.6.1.05,16.010,14]hexadeca-1(16),5,7,9,14-pentaene-13-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-1H-indole-2-carboxamide
• CAS: 1381963-99-0
• 化学式: C₃₂H₂₂ClN₅O₄
• 分子量: 576.011
• InChiKey: HKEUENFCQUDZKR-GOSISDBHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.6
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.09
• 拓扑面积：
  119
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (11S)-11-(chloromethyl)-2-oxa-4,13-diazatetracyclo[7.6.1.05,16.010,14]hexadeca-1(16),5,7,9,14-pentaen-3-one 、 5-[((1H-indol-2-yl)carbonyl)amino]-1H-indole-2-carboxylic acid 在 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.0h， 以6.08 mg的产率得到N-(2-(10-(chloromethyl)-5-oxo-5,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrrolo [3',2':5,6]naphtho[1,8-de][1,3]oxazine-8-carbonyl)-1H-indol-5-yl)-1H-indole-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  一种新型、异常有效的 Duocarmycin 氨基甲酸酯前药，不释放残留副产物

  摘要：

  seco -CBI-吲哚2的独特杂环氨基甲酸酯前药据报道，不释放残留副产物的 duocarmycin 和 CC-1065 天然产物家族的一类可水解前药的新成员。前药设计为通过氨基甲酸酯的水解激活，释放游离药物，而不会裂解释放可追踪的外来基团。与先前检测的在体内快速裂解的氨基甲酸酯前药不同，发现环状氨基甲酸酯在化学和生物条件下对水解异常稳定，提供了非常有效的游离药物的缓慢、持续释放。前药的体内评估发现其功效超过母体药物，其疗效与毒性的治疗窗口远大于母体药物，

  DOI：

  10.1021/jm300330b

文献信息

• [EN] CYCLIC PRODRUGS OF DUOCARMYCIN ANALOGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS CYCLIQUES D'ANALOGUES DE DUOCARMYCINE
  申请人：SCRIPPS RESEARCH INST

  公开号：WO2013148631A1

  公开（公告）日：2013-10-03

  The invention provides prodrugs of DNA-reactive analogs of duocarmycin and CC-1065 anticancer agents, wherein a cyclic prodrug form, such as carbamate, thionocarbamate, or carbamimidate, can be hydrolyzed by the patient in vivo to yield a respective bioactive agent comprising a DNA-alkylating moiety and a binding/targeting moiety. The DNA-reactive moiety is a γ-spirocyclohexenone fused to a heterocyclyl group which can be produced by endogenous hydrolysis of a cyclic carbamate prodrug of the invention. The cyclic carbamate prodrug produces no residual byproduct during activation in vivo. Methods of synthesis and biological methods and data are also provided.

  该发明提供了DNA-反应性类似物duocarmycin和CC-1065抗癌药物的前药，其中循环前药形式，如氨基甲酸酯，硫代氨基甲酸酯或氨基甲酸酰胺，可以在体内被患者水解，产生包含DNA烷基化基团和结合/靶向基团的生物活性剂。DNA-反应性基团是与异环丙环己酮融合的杂环基团，可以通过该发明的循环氨基甲酸酯前药的内源水解产生。在体内激活过程中，循环氨基甲酸酯前药不产生任何残留副产物。还提供了合成方法和生物学方法和数据。
• CYCLIC PRODRUGS OF DUOCARMYCIN ANALOGS
  申请人：The Scripps Research Institute

  公开号：US20150057270A1

  公开（公告）日：2015-02-26

  The invention provides prodrugs of DNA-reactive analogs of duocarmycin and CC-1065 anticancer agents, wherein a cyclic prodrug form, such as carbamate, thionocarbamate, or carbamimidate, can be hydrolyzed by the patient in vivo to yield a respective bioactive agent comprising a DNA-alkylating moiety and a binding/targeting moiety. The DNA-reactive moiety is a γ-spiro-cyclohexenone fused to a heterocyclyl group which can be produced by endogenous hydrolysis of a cyclic carbamate prodrug of the invention. The cyclic carbamate prodrug produces no residual byproduct during activation in vivo. Methods of synthesis and biological methods and data are also provided.

  本发明提供了DNA反应性类似物duocarmycin和CC-1065抗癌剂的前药，其中循环前药形式，如氨基甲酸酯，硫代氨基甲酸酯或氨基甲酰亚胺，可以在体内被患者水解，生成相应的生物活性剂，包括DNA烷基化基团和结合/靶向基团。DNA反应性基团是γ-螺环己酮与杂环基团融合而成，可以通过本发明的循环氨基甲酸酯前药的内源性水解产生。循环氨基甲酸酯前药在体内激活时不产生残留副产品。本发明还提供了合成方法、生物学方法和数据。
• US9139596B2
  申请人：——

  公开号：US9139596B2

  公开（公告）日：2015-09-22
• A Novel, Unusually Efficacious Duocarmycin Carbamate Prodrug That Releases No Residual Byproduct
  作者：Amanda L. Wolfe、Katharine K. Duncan、Nikhil K. Parelkar、Scott J. Weir、George A. Vielhauer、Dale L. Boger

  DOI：10.1021/jm300330b

  日期：2012.6.28

  heterocyclic carbamate prodrug of seco-CBI-indole2 that releases no residual byproduct is reported as a new member of a class of hydrolyzable prodrugs of the duocarmycin and CC-1065 family of natural products. The prodrug was designed to be activated by hydrolysis of a carbamate releasing the free drug without the cleavage release of a traceable extraneous group. Unlike prior carbamate prodrugs examined that

  seco -CBI-吲哚2的独特杂环氨基甲酸酯前药据报道，不释放残留副产物的 duocarmycin 和 CC-1065 天然产物家族的一类可水解前药的新成员。前药设计为通过氨基甲酸酯的水解激活，释放游离药物，而不会裂解释放可追踪的外来基团。与先前检测的在体内快速裂解的氨基甲酸酯前药不同，发现环状氨基甲酸酯在化学和生物条件下对水解异常稳定，提供了非常有效的游离药物的缓慢、持续释放。前药的体内评估发现其功效超过母体药物，其疗效与毒性的治疗窗口远大于母体药物，