tert-butyl (S)-(3-(5-(1H-indole-2-carboxamido)-1H-indole-2-carbonyl)-1-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1H-benzo[e]indol-5-yl)oxycarbamate | 1001016-38-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: tert-butyl (S)-(3-(5-(1H-indole-2-carboxamido)-1H-indole-2-carbonyl)-1-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1H-benzo[e]indol-5-yl)oxycarbamate
• 英文别名: tert-butyl N-[[(1S)-1-(chloromethyl)-3-[5-(1H-indole-2-carbonylamino)-1H-indole-2-carbonyl]-1,2-dihydrobenzo[e]indol-5-yl]oxy]carbamate
• CAS: 1001016-38-1
• 化学式: C₃₆H₃₂ClN₅O₅
• 分子量: 650.134
• InChiKey: XTLVCBPHMQCFAN-JOCHJYFZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.2
• 重原子数：
  47
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  129
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl (S)-(3-(5-(1H-indole-2-carboxamido)-1H-indole-2-carbonyl)-1-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1H-benzo[e]indol-5-yl)oxycarbamate 、 硫酸二甲酯 在 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 以35%的产率得到tert-butyl (S)-(3-(5-(1H-indole-2-carboxamido)-1H-indole-2-carbonyl)-1-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1H-benzo[e]indol-5-yl)oxy-(methyl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  受可调还原活化作用的 Duocarmycin O-氨基苯酚前药的设计、合成和评价

  摘要：

  seco -CBI-吲哚2的一系列N-酰基O-氨基衍生物作为独特类别的还原激活（裂解）前药的原型成员，duocarmycin 和 CC-1065 家族的抗肿瘤剂。这些前药被设计为在低氧肿瘤环境中潜在地优先被激活，这些环境携带固有更高浓度的“还原性”亲核试剂（例如硫醇），能够通过弱 N-O 键的亲核裂解来激活此类衍生物。观察到这些前药具有显着的稳定性范围以及由此产生的与体外/体内生物效力的直接相关性，甚至在弱 N-O 键周围的电子和空间环境中也产生了细微的变化。几种前药的体内评估表明，有些药物接近效力并超过游离药物本身（CBI-吲哚2 )，表明前药可能提供与受控或靶向释放相关的额外优势。

  DOI：

  10.1021/jm1010397
• 作为产物：
  描述：

  N-BOC-O-甲苯磺酰羟胺 、 (S)-N-(2-(1-(chloromethyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-1H-benzo[e]indole-3-carbonyl)-1H-indol-5-yl)-1H-indole-2-carboxamide 在 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 乙醚 为溶剂， 以42%的产率得到tert-butyl (S)-(3-(5-(1H-indole-2-carboxamido)-1H-indole-2-carbonyl)-1-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1H-benzo[e]indol-5-yl)oxycarbamate
  参考文献：
  名称：

  受可调还原活化作用的 Duocarmycin O-氨基苯酚前药的设计、合成和评价

  摘要：

  seco -CBI-吲哚2的一系列N-酰基O-氨基衍生物作为独特类别的还原激活（裂解）前药的原型成员，duocarmycin 和 CC-1065 家族的抗肿瘤剂。这些前药被设计为在低氧肿瘤环境中潜在地优先被激活，这些环境携带固有更高浓度的“还原性”亲核试剂（例如硫醇），能够通过弱 N-O 键的亲核裂解来激活此类衍生物。观察到这些前药具有显着的稳定性范围以及由此产生的与体外/体内生物效力的直接相关性，甚至在弱 N-O 键周围的电子和空间环境中也产生了细微的变化。几种前药的体内评估表明，有些药物接近效力并超过游离药物本身（CBI-吲哚2 )，表明前药可能提供与受控或靶向释放相关的额外优势。

  DOI：

  10.1021/jm1010397

文献信息

• A Unique Class of Duocarmycin and CC-1065 Analogues Subject to Reductive Activation
  作者：Wei Jin、John D. Trzupek、Thomas J. Rayl、Melinda A. Broward、George A. Vielhauer、Scott J. Weir、Inkyu Hwang、Dale L. Boger

  DOI：10.1021/ja075398e

  日期：2007.12.1

  activating such derivatives (tunable N-O bond cleavage) and increasing their sensitivity to the prodrug treatment. Preliminary studies indicate the prodrugs effectively release the free drug in functional cellular assays for cytotoxic activity approaching or matching the activity of the free drug, yet remain essentially stable and unreactive to in vitro DNA alkylation conditions (<0.1-0.01% free drug release)

  据报道，CBI-TMI 和 CBI-indole2 的 N-酰基 O-氨基苯酚衍生物是 Duocarmycin 和 CC-1065 类抗肿瘤剂的一类新的还原活化前药的原型成员。期望低氧肿瘤环境具有更高的还原能力，携带内在更高浓度的“还原性”亲核试剂（例如硫醇），能够激活此类衍生物（可调节的 NO 键裂解）并增加它们对前药治疗的敏感性。初步研究表明，前药在功能细胞试验中有效释放游离药物，细胞毒活性接近或匹配游离药物的活性，但仍保持基本稳定，对体外 DNA 烷基化条件无反应（<0.1-0.01% 游离药物释放）和pH 7.0 磷酸盐缓冲液，并在人血浆中表现出稳定的半衰期 (t1/2 = 3 h)。体内代表性 O-（酰氨基）前药的表征表明它们接近效力并超过游离药物本身（CBI-吲哚2）的功效，表明游离药物不仅能从无活性的前药中有效释放，而且它们提供了与体内受控或靶向释放相关的额外优势。
• [EN] CBI DERIVATIVES SUBJECT TO REDUCTIVE ACTIVATION<br/>[FR] DÉRIVÉS CBI SUJETS À UNE ACTIVATION RÉDUCTRICE
  申请人：SCRIPPS RESEARCH INST

  公开号：WO2009064908A1

  公开（公告）日：2009-05-22

  A unique class of N-acyl O-amino phenol prodrugs of CBI-TMI and CBI-indole2 were synthesized and shown to be prodrugs, subject to reductive activation by nucleophilic cleavage of a weak N-O bond, effectively releasing the free drug in functional cellular assays for cytotoxic activity approaching or matching the activity of the free drug, yet remain essentially stable to ex vivo DNA alkylation conditions. Most impressively, assessment of the in vivo antitumor activity of a representative O- (acylamino) prodrug, 8, indicate that they approach the potency and exceed the efficacy of the free drug itself (CBI-indole2), indicating that the inactive prodrugs not only effectively release the free drug in vivo, but that they offer additional advantages related to a controlled or targeted release in vivo.

  一种独特的N-酰基O-氨基酚前药类CBI-TMI和CBI-indole2已合成，并证明它们是前药，受到亲核断裂弱N-O键的还原激活，有效地释放自由药物，在功能细胞活性测定中表现出接近或匹配自由药物活性的细胞毒活性，同时在离体DNA烷基化条件下基本稳定。最令人印象深刻的是，评估代表性O-(酰胺基)前药8的体内抗肿瘤活性表明，它们接近或超过了自由药物本身（CBI-indole2）的效力，表明这些无活性前药不仅在体内有效释放自由药物，而且在体内提供了与控制或靶向释放相关的额外优势。
• CBI DERIVATIVES SUBJECT TO REDUCTIVE ACTIVATION
  申请人：Boger Dale

  公开号：US20110112163A1

  公开（公告）日：2011-05-12

  A unique class of N-acyl O-amino phenol prodrugs of CBI-TMI and CBI-indole 2 were synthesized and shown to be prodrugs, subject to reductive activation by nucleophilic cleavage of a weak N—O bond, effectively releasing the free drug in functional cellular assays for cytotoxic activity approaching or matching the activity of the free drug, yet remain essentially stable to ex vivo DNA alkylation conditions. Most impressively, assessment of the in vivo antitumor activity of a representative O-(acylamino) prodrug, 8, indicate that they approach the potency and exceed the efficacy of the free drug itself (CBI-indole 2 ), indicating that the inactive prodrugs not only effectively release the free drug in vivo, but that they offer additional advantages related to a controlled or targeted release in vivo.
• US8377981B2
  申请人：——

  公开号：US8377981B2

  公开（公告）日：2013-02-19
• [EN] CHIMER CONTAINING A TARGETING PORTION LINKED TO A SCISSION-ACTIVATED DUOCARMYCIN-TYPE PRODRUG<br/>[FR] CHIMÈRE CONTENANT UNE PARTIE DE CIBLAGE LIÉE À UN PROMÉDICAMENT DE TYPE DUOCARMYCINE ACTIVÉE PAR SCISSION
  申请人：SCRIPPS RESEARCH INST

  公开号：WO2009064913A1

  公开（公告）日：2009-05-22

  A scissile chimer molecule comprised of a targeting polypeptide portion covalently attached by a linker group to a chimer molecule precursor that is a hydroxy- functional prodrug pharmaceutical portion such as a cytotoxic or antitumor compound is disclosed. The targeting polypeptide binds to a predetermined target molecule or a portion, and the prodrug in drug form after scission from the targeting polypeptide portion is cytotoxic. The hydroxy- functional prodrug pharmaceutical portion of the chimer is also disclosed. A pharmaceutical composition containing dissolved or dispersed scissile chimer molecules and a method of using that composition for treating cancer cells are also disclosed.