(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-5-(methoxymethyl)-2,6-di(propan-2-yl)pyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid | 145599-86-6

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 调节血脂药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-5-(methoxymethyl)-2,6-di(propan-2-yl)pyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid
• CAS: 145599-86-6
• 化学式: C₂₆H₃₄FNO₅
• 分子量: 459.5
• InChiKey: SEERZIQQUAZTOL-ZHACJKMWSA-N

物化性质

• 熔点：
  >176oC (dec.)
• 沸点：
  646.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.181±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  乙醇（微溶）、甲醇（微溶）、水（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  99.9
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

以活性（开酸）形式给药。通过去甲基化和羟基化进行生物转化。某些代谢物（M1和M23）具有药理活性，相对于母化合物的效力分别为50%和100%。

Administered in active (open acid) form. Biotransformation by demethylation and hydroxylation. Certain metabolites (M1 and M23) are pharmacologically active with relative potency of 50% and 100% of the parent compound, respectively.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

辛伐他汀可能被CYP3A4和CYP2C8两种酶代谢；然而，该药物似乎对后一种酶表现出更高的亲和力。/HMG-CoA还原酶抑制剂/

Cerivastatin may be metabolized by both CYP3A4 and CYP2C8; however the drug appears to demonstrate higher affinity for the latter enzyme. /HMG-CoA reductase inhibitors/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

azole 类抗真菌药、环孢素、吉非贝齐、其他贝特类药物、免疫抑制剂、大环内酯类抗生素或烟酸与西立伐他汀...同时使用是禁忌的，因为可能导致横纹肌溶解和相关的肾衰竭。

Concurrent use of /azole antifungals, cyclosporine, gemfibrozil, other fibrates, immunosuppressants, macrolide antibiotics or niacin/ with cerivastatin ... is contraindicated, due to rhabdomyolysis and associated renal failure.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

与考来烯胺或考来替泊同时使用可能会降低HMG-CoA还原酶抑制剂的生物利用度；因此，当这些药物与HMG-CoA还原酶抑制剂联合用于治疗优势时，建议在服用考来烯胺或考来替泊2至4小时后给予HMG-CoA还原酶抑制剂。

Concurrent use /with cholestyramine or colestipol/ may decrease the bioavailability of HMG-CoA reductase inhibitors; therefore, when these agents are used with HMG-CoA reductase inhibitors for therapeutic advantage, it is recommended that the HMG-CoA reductase inhibitor be given 2 to 4 hours after cholestyramine or colestipol.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

辛伐他汀和吉非贝齐的联合使用是禁忌的，因为有可能发展成横纹肌溶解。/HMG-CoA还原酶抑制剂/

The concomitant use of cerivastatin and gemfibrozil is contraindicated due to the potential for developing rhabdomyolysis. /HMG-CoA reductase inhibitors/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

一些接受环孢素和某些他汀类药物联合治疗的患者出现了肌病和/或横纹肌溶解症。尽管这种相互作用的机制尚未完全阐明，但有建议认为这种不良反应可能是由于环孢素抑制了他汀类药物的代谢（通过细胞色素P450同工酶CYP3A4）。环孢素和西立伐他汀的联合使用导致了抗血脂药物血浆浓度增加了三到五倍。/HMG-CoA还原酶抑制剂/

Myopathy and/or rhabdomyolysis has developed in some patients receiving cyclosporine concomitantly with certain statins. Although the mechanism of the interaction has not been fully elucidated, it has been suggested that this adverse effect probably results from cyclosporine-induced inhibition of statin metabolism (by the cytochrome P450 isoenzyme CYP3A4). Concomitant administration of cyclosporine and cerivastatin has resulted in an increase of threefold to fivefold in plasma concentration of the antilipemic. /HMG-CoA reductase inhibitors/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 解毒与急救

/SRP:/ 基本治疗：建立专利气道。如有必要，进行吸痰。观察呼吸不足的迹象，如有需要，协助通气。通过非循环呼吸面罩以10至15升/分钟的速度给予氧气。监测肺水肿，如有必要，进行治疗……监测休克，如有必要，进行治疗……预计可能出现癫痫，如有必要，进行治疗……对于眼睛污染，立即用水冲洗眼睛。在运输过程中，用生理盐水连续冲洗每只眼睛……不要使用催吐剂。对于摄入，如果患者能吞咽、有强烈的干呕反射且不流口水，则用水冲洗口腔，并给予5毫升/千克，最多200毫升的水进行稀释……在去污后，用干燥的无菌敷料覆盖皮肤烧伤……/毒药A和B/

/SRP:/ Basic treatment: Establish a patent airway. Suction if necessary. Watch for signs of respiratory insufficiency and assist ventilations if needed. Administer oxygen by nonrebreather mask at 10 to 15 L/min. Monitor for pulmonary edema and treat if necessary ... . Monitor for shock and treat if necessary ... . Anticipate seizures and treat if necessary ... . For eye contamination, flush eyes immediately with water. Irrigate each eye continuously with normal saline during transport ... . Do not use emetics. For ingestion, rinse mouth and administer 5 ml/kg up to 200 ml of water for dilution if the patient can swallow, has a strong gag reflex, and does not drool ... . Cover skin burns with dry sterile dressings after decontamination ... . /Poison A and B/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

蛋白质结合：非常高（> 99%）（80%与白蛋白结合）

Protein binding: Very high (> 99%) (80% to albumin)

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

生物利用度60%（范围39至10）

Bioavailability 60% (range 39 to 10

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

消除：粪便（胆汁）：70%。肾脏：24%

Elimination: Fecal (biliary): 70%. Renal: 24%

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

达到峰值浓度的时间：大约2.5小时

Time to peak concentration: Approximately 2.5 hours

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

制备方法与用途

药物动力学

西立伐他汀口服后吸收迅速而完全，由于药物和肝脏有高度亲和力，大部分药物停留在肝脏发挥作用。该药的生物转化主要发生在肝脏，主要转化为M1、M23和M24，这些代谢产物均有生理活性。一次口服0.2mg西立伐他汀，Cmax为2.98μg•L-1，Tmax为1～4h，AUC0～∞为14.19μg•L-1•h-1，T1/2为3.26h。药物动力学参数在性别和年龄上无显著差异。

体内研究

西立伐他汀口服后吸收良好，在给药后1至3小时达到血浆峰值浓度。该药物高度与血浆蛋白结合（99.5%），半衰期为2-4小时。其主要通过肝脏代谢为三个极性代谢物，其中两个代谢物活性较低，另一个代谢物则无活性。所有代谢产物的血浆浓度均低于原药。代谢产物主要通过尿液和粪便排出体外（尿液占20%-25%，粪便占66%-73%），几乎未检测到原药直接排泄。

体内细胞研究 细胞增殖实验

• 细胞系：MDA-MB-231细胞
• 浓度：5 ng/mL, 10 ng/mL, 25 ng/mL, 50 ng/mL
• 孵育时间：3天
• 结果：剂量依赖性地减少了MDA-MB-231细胞的增殖。

细胞周期分析

• 细胞系：MDA-MB-231细胞
• 浓度：25 ng/mL
• 孵育时间：18小时, 36小时
• 结果：诱导了G1/S期阻滞。

蛋白质印迹分析

• 细胞系：MDA-MB-231细胞
• 浓度：25 ng/mL
• 孵育时间：18小时
• 结果：显著增加了p21Waf1/Cip1的蛋白水平。

RT-PCR实验

• 细胞系：MDA-MB-231细胞
• 浓度：25 ng/mL
• 孵育时间：12小时
• 结果：增强了p21Waf1/Cip1 mRNA的表达。

文献信息

• [DE] VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN, ENTHALTEND HMG-CoA- REDUKTASEINHIBITOREN<br/>[EN] METHOD FOR PRODUCING MEDICAMENTS CONTAINING HMG-CoA-REDUCTASE INHIBITORS<br/>[FR] PROCEDE POUR LA FABRICATION DE MEDICAMENTS CONTENANT DES INHIBITEURS DE LA HMG-CoA-REDUCTASE
  申请人：BAYER AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：WO1998057917A1

  公开（公告）日：1998-12-23

  (DE) Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, enthaltend HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren in Form ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Vorstufen der eigentlichen Wirkstoffe mit Basen, die Alkali- oder Erdalkaliionen enthalten, in einem Lösemittel in den Wirkstoff überführt und die dadurch entstehende wirkstoffhaltige Lösung zu der gewünschten Applikationsform weiterverarbeitet.(EN) The invention relates to a method for producing medicaments containing HMG-CoA-reductase inhibitors in the form of their salts, characterized in that the corresponding precursors of the actual active substances with bases containing alkali or alkaline earth ions are converted into the active substance in a solvent and that the solution containing active substances thus arising is further processed into the desired application form.(FR) L'invention concerne un procédé pour la fabrication de médicaments contenant des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase sous forme de leurs sels, caractérisé en ce que l'on transforme en principe actif dans un solvant les progéniteurs correspondants des principes actifs proprement dits avec des bases renfermant des ions alcalins ou alcalino-terreux et en ce que l'on transforme ultérieurement en la forme d'administration souhaitée la solution ainsi obtenue contenant le principe actif.

  该发明涉及一种制备含HMG-CoA-Reductase抑制剂的药物的方法，特别是以它们的盐形式存在。其特征在于，使用含有碱基的物质（碱基或碱性地物质），将相应物质的前体转化为活性成分，通过溶解剂处理。随后，将由此产生的活性溶液进一步加工成所需的形式。
• PHARMACEUTICAL COMBINATION CONTAINING A COMPOUND HAVING ANGIOTENSIN II AND ANTAGONISTIC ACTIVITY
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：EP0914158A2

  公开（公告）日：1999-05-12
• VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN, ENTHALTEND HMG-CoA- REDUKTASEINHIBITOREN
  申请人：Bayer Aktiengesellschaft

  公开号：EP0991616A1

  公开（公告）日：2000-04-12
• STATINS FOR THE TREATMENT OF OCULAR HYPERTENSION AND GLAUCOMA
  申请人：Alcon, Inc.

  公开号：EP1740164A1

  公开（公告）日：2007-01-10
• Medicinal composition for mitigating blood lipid or lowering blood homocysteine
  申请人：Kondo Tatsuhito

  公开号：US20080070938A1

  公开（公告）日：2008-03-20

  A method of mitigating blood lipid levels or reducing high blood homocysteine levels administering in amounts effective for mitigating blood lipid levels or reducing high blood homocysteine levels, an HMG-CoA reductase inhibitor and a pyridoxine derivative. The pyridoxine derivative is one or more of pyridoxine, pyridoxal, pyridoxamine, and their pharmacologically acceptable salts.