4-cyano-4-(5-fluoro-3-methylthiophenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran | 179421-08-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机硫化合物 - 硫醚类
• 英文名称: 4-cyano-4-(5-fluoro-3-methylthiophenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran
• 英文别名: 4-[3-Fluoro-5-(methylthio)phenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile；4-(3-fluoro-5-methylsulfanylphenyl)oxane-4-carbonitrile
• CAS: 179421-08-0
• 化学式: C₁₃H₁₄FNOS
• 分子量: 251.325
• InChiKey: XVUHZMRCDFIRJV-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  58.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-cyano-4-(5-fluoro-3-methylthiophenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran 在 sodium periodate 、 四(三苯基膦)钯 、 三氟乙酸酐 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 4-cyano-4-{5-fluoro-3-[4-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenylthio]phenyl}-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran
  参考文献：
  名称：

  Optimization of Imidazole 5-Lipoxygenase Inhibitors and Selection and Synthesis of a Development Candidate

  摘要：

  对咪唑类 5-脂氧合酶（5-LO）抑制剂进行结构改造，以优化其抑制效力、药代动力学行为和毒性（眼部）特征，最终开发出 4-{3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯硫基]}苯基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺（6），且无明显眼部毒性。具有口服活性且安全的咪唑类 5-LO 抑制剂 6 被选为临床候选药物，并已推进到临床研究阶段。本文还讨论了 6 的改进合成方法。

  DOI：

  10.1248/cpb.53.965
• 作为产物：
  描述：

  4-(3,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 生成 4-cyano-4-(5-fluoro-3-methylthiophenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran
  参考文献：
  名称：

  5-lipoxygenase inhibitors

  摘要：

  具有抑制5-脂氧合酶酶活性的新型化合物及其具有以下化学式I的药学可接受盐，其中Ar.sup.1是从咪唑基，吡咯基，吡唑基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，吲哚基，吲哚咪唑基和苯并咪唑基中选取的杂环基，通过一个环氮原子与X.sup.1连接，并且可以选择性地被卤素，羟基，氰基，氨基和C.sub.1-4烷基中的一个或两个取代基取代；X.sup.1是直接键或C.sub.1-4烷基；Ar.sup.2是苯基，可以选择性地被卤素，羟基，氰基和氨基取代；X.sup.2是--A--X--或--X--A--，其中A是直接键或C.sub.1-4烷基，X是氧，硫，亚硫酰基或磺酰基；Ar.sup.3是苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，噁唑基或噻唑基，可以选择性地被一个或两个卤素，羟基，氰基，氨基和C.sub.1-4烷基取代；R.sup.1和R.sup.2分别是C.sub.1-4烷基，或者它们一起形成一个具有3到8个原子的环的结构，其中D.sup.1和D.sup.2是C.sub.1-4烷基，Z是直接键或氧，硫，亚硫酰基，磺酰基或乙烯基，D.sup.1和D.sup.2可以被C.sub.1-3烷基取代；Y是CONR.sup.3 R.sup.4，CN，C(R.sup.3).dbd.N--OR.sup.4，COOR.sup.3，COR.sup.3或CSNR.sup.3 R.sup.4，其中R.sup.3和R.sup.4分别是H或C.sub.1-4烷基。这些化合物可用于治疗哺乳动物的炎症性疾病、过敏和心血管疾病，并作为治疗这些疾病的药物组合物的活性成分。

  公开号：

  US05883106A1

文献信息

• 5-LIPOXYGENASE INHIBITORS
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：EP0787127B1

  公开（公告）日：2001-01-03
• US5883106A
  申请人：——

  公开号：US5883106A

  公开（公告）日：1999-03-16
• US6063928A
  申请人：——

  公开号：US6063928A

  公开（公告）日：2000-05-16
• 5-lipoxygenase inhibitors
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US05883106A1

  公开（公告）日：1999-03-16

  Novel compounds having the ability to inhibit 5-lipoxygenase enzyme and having the following formula I: ##STR1## and the pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein Ar.sup.1 is a heterocyclic moiety which is selected from imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, indolyl, indazolyl and benzimidazolyl, which is bonded to X.sup.1 through a ring nitrogen atom, and which may be optionally substituted with one or two substituents selected from halo, hydroxy, cyano, amino, and C.sub.1-4 alkyl; X.sup.1 is a direct bond or C.sub.1-4 alkylene; Ar.sup.2 is phenylene optionally substituted with halo, hydroxy, cyano, and amino X.sup.2 is --A--X-- or --X--A-- wherein A is a direct bond or C.sub.1-4 alkylene and X is oxy, thio, sulfinyl or sulfonyl; Ar.sup.3 is phenylene, pyridylene, thienylene, furylene, oxazolylene or thiazolylene optionally substituted with one or two substituents selected from halo, hydroxy, cyano, amino and C.sub.1-4 alkyl; R.sup.1 and R.sup.2 are each C.sub.1-4 alkyl, or together they form a group of formula --D.sup.1 --Z--D.sup.2 -- which together with the carbon atom to which it is attached defines a ring having 3 to 8 atoms, wherein D.sup.1 and D.sup.2 are C.sub.1-4 alkylene and Z is a direct bond or oxy, thio, sulfinyl, sulfonyl, or vinylene, and D.sup.1 and D.sup.2 may be substituted by C.sub.1-3 alkyl; and Y is CONR.sup.3 R.sup.4, CN, C(R.sup.3).dbd.N--OR.sup.4, COOR.sup.3, COR.sup.3 or CSNR.sup.3 R.sup.4, wherein R.sup.3 and R.sup.4 are each H or C.sub.1-4 alkyl. These compounds are useful in the treatment or alleviation of inflammatory diseases, allergy and cardiovascular diseases in mammals and as the active ingredient in pharmaceutical compositions for treating such conditions.

  具有抑制5-脂氧合酶酶活性的新型化合物及其具有以下化学式I的药学可接受盐，其中Ar.sup.1是从咪唑基，吡咯基，吡唑基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，吲哚基，吲哚咪唑基和苯并咪唑基中选取的杂环基，通过一个环氮原子与X.sup.1连接，并且可以选择性地被卤素，羟基，氰基，氨基和C.sub.1-4烷基中的一个或两个取代基取代；X.sup.1是直接键或C.sub.1-4烷基；Ar.sup.2是苯基，可以选择性地被卤素，羟基，氰基和氨基取代；X.sup.2是--A--X--或--X--A--，其中A是直接键或C.sub.1-4烷基，X是氧，硫，亚硫酰基或磺酰基；Ar.sup.3是苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，噁唑基或噻唑基，可以选择性地被一个或两个卤素，羟基，氰基，氨基和C.sub.1-4烷基取代；R.sup.1和R.sup.2分别是C.sub.1-4烷基，或者它们一起形成一个具有3到8个原子的环的结构，其中D.sup.1和D.sup.2是C.sub.1-4烷基，Z是直接键或氧，硫，亚硫酰基，磺酰基或乙烯基，D.sup.1和D.sup.2可以被C.sub.1-3烷基取代；Y是CONR.sup.3 R.sup.4，CN，C(R.sup.3).dbd.N--OR.sup.4，COOR.sup.3，COR.sup.3或CSNR.sup.3 R.sup.4，其中R.sup.3和R.sup.4分别是H或C.sub.1-4烷基。这些化合物可用于治疗哺乳动物的炎症性疾病、过敏和心血管疾病，并作为治疗这些疾病的药物组合物的活性成分。
• Optimization of Imidazole 5-Lipoxygenase Inhibitors and Selection and Synthesis of a Development Candidate
  作者：Takashi Mano、Rodney W. Stevens、Kazuo Ando、Makoto Kawai、Kiyoshi Kawamura、Kazunari Nakao、Yoshiyuki Okumura、Takako Okumura、Minoru Sakakibara、Kimitaka Miyamoto、Tetsuya Tamura

  DOI：10.1248/cpb.53.965

  日期：——

  Structural modification of imidazole 5-lipoxygenase (5-LO) inhibitors for optimizing inhibitory potency, pharmacokinetic behavior and toxicity (ocular) profile led to 4-3-[4-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenylthio]}phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide (6) with no observable ocular toxicity. The orally active and safe imidazole 5-LO inhibitor 6 was selected as a clinical candidate and advanced to clinical studies. An improved synthesis of 6 is also discussed.

  对咪唑类 5-脂氧合酶（5-LO）抑制剂进行结构改造，以优化其抑制效力、药代动力学行为和毒性（眼部）特征，最终开发出 4-3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯硫基]}苯基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺（6），且无明显眼部毒性。具有口服活性且安全的咪唑类 5-LO 抑制剂 6 被选为临床候选药物，并已推进到临床研究阶段。本文还讨论了 6 的改进合成方法。