(11as)-1,11a-dihydro-7,8-dimethoxy-2-(4-tert-butylbenzene)-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-5-one | 692760-72-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯啉
• 英文名称: (11as)-1,11a-dihydro-7,8-dimethoxy-2-(4-tert-butylbenzene)-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-5-one
• 英文别名: (6aS)-8-(4-tert-butylphenyl)-2,3-dimethoxy-6a,7-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-one
• CAS: 692760-72-8
• 化学式: C₂₄H₂₆N₂O₃
• 分子量: 390.482
• InChiKey: GFDOYIGAUUKCQE-SFHVURJKSA-N

物化性质

• 沸点：
  590.8±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.17±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  51.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (11as)-1,11a-dihydro-7,8-dimethoxy-2-(4-tert-butylbenzene)-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-5-one 在 sodium hydrogensulfite 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 4.0h， 以52%的产率得到(11S,11aS)-7,8-dimethoxy-2-(4-tert-butylphenyl)-5-oxo-5,10,11,11a-tetrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-11-sulfonic acid sodium salt
  参考文献：
  名称：

  单体C2-芳基吡咯并[ 2,1- c ] [1,4]苯并二氮杂（PBD）抗肿瘤剂的结构-活性关系

  摘要：

  吡咯烷[2,1- c]的C2位的SAR综合研究] [1,4]苯并二氮杂（PBD）单体抗肿瘤药物的报道，建立了最佳的体外细胞毒性和DNA结合亲和力的分子要求。碳环和杂环C2-芳基取代基的研究范围从单个芳基环到稠环系统，还有苯乙烯基取代基，在80个类似物库中建立，C2-芳基和苯乙烯基取代基可显着增强DNA结合亲和力和体外细胞毒性，两者之间具有相关性。发现DNA结合亲和力和细胞毒性的最佳C2分组是C2-喹啉基部分，根据分子模型，这是由于分子在DNA小沟中的整体适合性以及与功能性分子的潜在特异性接触所致。组在凹槽的地板和墙壁中。这个类似物（在HCT-116（bowel）人肿瘤异种移植模型中显示了14l）延迟肿瘤生长。

  DOI：

  10.1021/jm901722v
• 作为产物：
  描述：

  2-(4-tert-butylbenzene)-7,8-dimethoxy-10-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1,11a-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepine-5-one 在 sodium tetrahydroborate 、 silica gel 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 68.0h， 以67%的产率得到(11as)-1,11a-dihydro-7,8-dimethoxy-2-(4-tert-butylbenzene)-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-5-one
  参考文献：
  名称：

  [EN] PYRROLOBENZODIAZEPINES
  [FR] PYRROLOBENZODIAZEPINES

  摘要：

  公式（I）的化合物：公开了公式（I）及其盐、溶剂合物、化学保护形式和前药，其中R2选自：可选择的取代萘基团；可选择的取代噻吩基团或呋喃基团；以及被取代的苯基，其被氯或氟基、乙基或丙基、4-叔丁基、2-甲基或2-位和6-位的两个甲基基团取代。

  公开号：

  WO2004043963A1

文献信息

• [EN] INTERMEDIATES USEFUL FOR THE SYNTHESIS OF PYRROLOBENZODIAZEPINES<br/>[FR] INTERMÉDIAIRES UTILES POUR LA SYNTHÈSE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINES
  申请人：SPIROGEN LTD

  公开号：WO2011128650A1

  公开（公告）日：2011-10-20

  A compound of formula (I): which is substantially free of any of the corresponding compound of formula (IB): methods of making such compounds, and the further transformation of such compounds.

  具有式（I）的化合物：基本上不含有式（IB）对应的任何化合物；制备这种化合物的方法，以及这种化合物的进一步转化。
• [EN] SYNTHESIS METHOD AND INTERMEDIATES USEFUL IN THE PREPARATION OF PYRROLOBENZODIAZEPINES<br/>[FR] PROCÉDÉ DE SYNTHÈSE ET INTERMÉDIAIRES POUVANT SERVIR À PRÉPARER DES PYRROLOBENZODIAZÉPINES
  申请人：SPIROGEN SARL

  公开号：WO2013053872A1

  公开（公告）日：2013-04-18

  A compound of formula I wherein: R7 is selected from: ORA, where RA is selected from C1-4 saturated alkyl, optionally substituted by phenyl, which may bear a chloro substituent, pyridyl and furanyl; chloro; NH2; -CH2-O-C(=O)Me; R8 is OProt°, where Prot° is a silicon-based oxygen protecting group orthogonal to Rc; R9 is selected from H, methyl and methoxy; Rs is selected from CF3, (CF2)3CF3, CH3 and (formula 2) and Rc is selected from: (i) -C(=O)-ORC1, where RC1 is a saturated C1-4 alkyl group; (ii) -CH2-O-C(=0)RC2, where RC2 is methyl or phenyl; (iii) -CH2-O-Si-(RSi1)(RSi2)(RSi3), where RSi1, RSi2, RSi3 are independently selected from C1-6 a saturated alkyl group and a phenyl group; and (iv) -C(-YRC3)(-YRC4) where each Y is independently O or S, and where RC3 and RC4 are independently a saturated C1-4 alkyl group, or together form a C2-3 alkylene.

  式I的化合物，其中：R7选自：ORA，其中RA选自C1-4饱和烷基，可选择地被苯基取代，该苯基可能带有氯取代基，吡啶基和呋喃基；氯；NH2；-CH2-O-C(=O)Me；R8为OProt°，其中Prot°是与Rc正交的基于硅的氧保护基团；R9选自H，甲基和甲氧基；Rs选自CF3，(CF2)3 ，CH3和（式2）；Rc选自：(i)-C(=O)-ORC1，其中RC1是饱和的C1-4烷基基团；(ii)- -O-C(=0)RC2，其中RC2是甲基或苯基；(iii)- -O-Si-(RSi1)(RSi2)(RSi3)，其中RSi1，RSi2，RSi3分别选自C1-6饱和烷基和苯基；以及(iv)-C(-YRC3)(-YRC4)，其中每个Y独立地为O或S，且RC3和RC4独立地为饱和的C1-4烷基基团，或者一起形成C2-3亚烷基。
• INTERMEDIATES USEFUL FOR THE SYNTHESIS OF PYRROLOBENZODIAZEPINES
  申请人：Howard Philip Wilson

  公开号：US20130035484A1

  公开（公告）日：2013-02-07

  A compound of formula (I): which is substantially free of any of the corresponding compound of formula (IB): methods of making such compounds, and the further transformation of such compounds.

  具有化学式（I）的化合物：基本上不含有任何具有化学式（IB）的相应化合物；制备这类化合物的方法，以及这类化合物的进一步转化。
• [EN] PYRROLOBENZODIAZEPINES<br/>[FR] PYRROLOBENZODIAZÉPINES
  申请人：SPIROGEN LTD

  公开号：WO2010010347A1

  公开（公告）日：2010-01-28

  Methods of preparing ZC-423 (I) which result in varying enantiomeric ratios.

  制备ZC-423 (I)的方法会导致不同对映体比例。
• 11-Hydroxy-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4] benzodiazepin-5-one derivatives as key intermediates for the preparation of c2 substituted pyrrolobenzodiazepines
  申请人：Howard Wilson Philip

  公开号：US20070173497A1

  公开（公告）日：2007-07-26

  The present inventors have developed a key intermediate for the production of C2 substituted PBDs, which has a leaving group at the C2 position, a carbamate protecting group at the N10 position and a protected hydroxy group at the C11 position. In a first aspect, the present invention comprises a compound with a the formula (I), wherein: R 10 is a carbamate-based nitrogen protecting group; R 11 is an oxygen protecting group; and R 2 is a labile leaving group. In a further aspect, the present invention comprises a method of synthesising a compound of formula (III), or a solvate thereof, from a compound of formula (I) as defined in the first aspect, R 16 is either O—R11, wherein R 11 is as defined in the first aspect, or OH, or R 10 and R 16 together form a double bond between N10 and C11; and R 15 is R. The other substituents are defined in the claims. Further aspects of the present invention relate to compounds of formula (III) (including solvates thereof when R 10 and R 16 form a double bond between N10 and C11, and pharmaceutical salts thereof), pharmaceutical compositions comprising these, and their use in the manufacture of a medicament for the treatment of a proliferative disease.

  本发明的发明人开发了一种用于生产C2取代PBD的关键中间体，该中间体在C2位置具有离去基团，在N10位置具有氨基甲酸酯保护基团，在C11位置具有保护羟基。在第一个方面，本发明涉及一种具有式(I)的化合物，其中：R10是基于氨基甲酸酯的氮保护基团；R11是氧保护基团；R2是易离基团。在进一步方面，本发明涉及一种从式(I)的化合物中合成式(III)的化合物或其溶剂化物的方法，其中R16是O-R11，其中R11如第一个方面中所定义，或者是OH，或者是R10和R16共同形成N10和C11之间的双键；R15是R。其他取代基在权利要求中定义。本发明的其他方面涉及式(III)的化合物（包括当R10和R16形成N10和C11之间的双键及其药物盐时的溶剂化物），包含这些的药物组合物，并将其用于制造用于治疗增生性疾病的药物。