5,5,8a-Trimethyl-6-oxo-3,5,6,7,8,8a-hexahydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid benzyl ester | 157048-18-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 5,5,8a-Trimethyl-6-oxo-3,5,6,7,8,8a-hexahydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid benzyl ester
• 英文别名: Benzyl 5,5,8a-trimethyl-6-oxo-1,3,7,8-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylate
• CAS: 157048-18-5
• 化学式: C₂₀H₂₅NO₃
• 分子量: 327.423
• InChiKey: SWRFEKDXZWHXMX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  459.1±45.0 °C(predicted)
• 密度：
  1.16±0.1 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  46.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5,5,8a-Trimethyl-6-oxo-3,5,6,7,8,8a-hexahydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid benzyl ester 在 palladium on activated charcoal 氢气 、 aluminum isopropoxide 作用下， 以 溶剂黄146 、 异丙醇 为溶剂， 反应 15.0h， 生成 (6α,8aβ)-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-5,5,8a-trimethyl-6-isoquinolinol
  参考文献：
  名称：

  取代的异喹啉衍生物抑制哺乳动物2，3-氧化角鲨烯环化酶的结构和立体电子要求。

  摘要：

  2,3-氧代角鲨烯羊毛甾醇环化酶（OSC； EC 5.4.99.7）是设计可阻断肝胆固醇生物合成的化合物的诱人靶标。（4a alpha，5 alpha，6 beta，8a beta）-十氢-5,8a-二甲基-2-（1,5,9-三甲基癸基）-6-异喹啉醇（1）和简化的类似物已被设计来抑制这种酶通过模仿在环化重排过程中发生的假定的pro-C-8高能中间碳正离子化。为了了解这些类型的分子抑制OSC的机理，我们合成了一系列取代的异喹啉衍生物3，并研究了其结构和立体电子学要求及其严格性，从而制得了3种潜在的高能中间体类似物。 OSC。用大鼠肝微粒体环化酶测定不同化合物的IC50值，可以研究以下方面的相对重要性：（i）氮侧链的性质和立体化学，（ii）C-5处甲基的存在和C-8a（环结），（iii）C-6羟基的存在和立体化学，（iv）环结的性质​​，和（v）双环系统的绝对构型。所得的结构-活性关系似乎证

  DOI：

  10.1021/jm9504621
• 作为产物：
  描述：

  benzyl 8a-methyl-6-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate 、 碘甲烷 在 potassium tert-butylate 作用下， 生成 5,5,8a-Trimethyl-6-oxo-3,5,6,7,8,8a-hexahydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid benzyl ester
  参考文献：
  名称：

  取代的异喹啉衍生物抑制哺乳动物2，3-氧化角鲨烯环化酶的结构和立体电子要求。

  摘要：

  2,3-氧代角鲨烯羊毛甾醇环化酶（OSC； EC 5.4.99.7）是设计可阻断肝胆固醇生物合成的化合物的诱人靶标。（4a alpha，5 alpha，6 beta，8a beta）-十氢-5,8a-二甲基-2-（1,5,9-三甲基癸基）-6-异喹啉醇（1）和简化的类似物已被设计来抑制这种酶通过模仿在环化重排过程中发生的假定的pro-C-8高能中间碳正离子化。为了了解这些类型的分子抑制OSC的机理，我们合成了一系列取代的异喹啉衍生物3，并研究了其结构和立体电子学要求及其严格性，从而制得了3种潜在的高能中间体类似物。 OSC。用大鼠肝微粒体环化酶测定不同化合物的IC50值，可以研究以下方面的相对重要性：（i）氮侧链的性质和立体化学，（ii）C-5处甲基的存在和C-8a（环结），（iii）C-6羟基的存在和立体化学，（iv）环结的性质​​，和（v）双环系统的绝对构型。所得的结构-活性关系似乎证

  DOI：

  10.1021/jm9504621

文献信息

• Structure Activity Relationships of New Inhibitors of Mammalian 2,3-Oxidosqualene Cyclase Designed from Isoquinoline Derivatives.
  作者：Jean Binet、Didier Thomas、Abdellah Benmbarek、Daniel de Fornel、Patrice Renaut

  DOI：10.1248/cpb.50.316

  日期：——

  We have designed more potent inhibitors from the previously reported LF 05-0038, a 6-isoquinolinol based inhibitor of 2,3-oxidosqualene cyclase (IC50: 1.1 μM). Replacement of the 3-OH group by various 3-substituted amino groups, and modification of the alkyl chain borne by the endocyclic nitrogen led to inhibitors with IC50 in the range of 0.15 to 1 μM. In a second step, opening of the bicyclic ring system afforded the corresponding aminoalkylpiperidines which were slightly more potent. Finally, introduction of suitable aromatic containing moieties on the piperidine nitrogen yielded very potent inhibitors such as 20x (IC50=18 nM) easy to synthesize and achiral. The recent availability of the crystal structure of squalene-hopene cyclase allowed us to construct a three-dimensional (3D) model of the related 2,3-oxidosqualene cyclase (OSC) which was tentatively used to describe the possible mode of binding of our compounds and which can be useful for designing new inhibitors.

  我们从之前报告的LF 05-0038（一种基于6-异喹啉醇的2,3-氧化甾烯环化酶抑制剂，IC50：1.1 μM）中设计了更有效的抑制剂。通过用各种3-取代氨基取代3-OH基团，以及修饰内环氮原子所带的烷基链，获得了IC50在0.15到1 μM范围的抑制剂。在第二步中，打开双环系统得到相应的氨基烷基哌啶，这些化合物的活性稍强。最后，在哌啶氮上引入合适的含芳香族基团，得到了很强的抑制剂，例如20x（IC50=18 nM），其合成简单且不具有手性。近期可获得的甾烯-霍彭环化酶的晶体结构，使我们得以构建相关的2,3-氧化甾烯环化酶（OSC）的三维（3D）模型，并初步用于描述我们的化合物可能的结合模式，这对设计新抑制剂是非常有用的。
• US5580881A
  申请人：——

  公开号：US5580881A

  公开（公告）日：1996-12-03