N,N-二乙基-4-(5-羟基螺[2H-1-苯并吡喃-2,4'-哌啶]-4-基)苯甲酰胺盐酸盐 | 850173-95-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 神经信号通路(Neuronal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 新黄酮类化合物
• 中文名称: N,N-二乙基-4-(5-羟基螺[2H-1-苯并吡喃-2,4'-哌啶]-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
• 英文名称: ADL5859 HCl
• 英文别名: N,N-diethyl-4-(5-hydroxyspiro[chromene-2,4'-piperidine]-4-yl)benzamide hydrochloride；ADL5859 hydrochloride；ADL-5859 Hydrochloride；N,N-diethyl-4-(5-hydroxyspiro[chromene-2,4'-piperidine]-4-yl)benzamide;hydrochloride
• CAS: 850173-95-4
• 化学式: C₂₄H₂₈N₂O₃*ClH
• 分子量: 428.959
• InChiKey: ZFNLSWREIULTDO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO 中≥21.45 mg/mL；不溶于乙醇；超声检测水中≥5.48 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.24
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  61.8
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

制备方法与用途

生物活性

ADL5859 HCl是一种δ-opioid rECeptor激动剂，Ki为0.8 nM，选择性作用于opioid rECeptor κ和μ，对hERG通道具有微弱的抑制活性。Phase 2。

体外研究

在32nM和37nM Ki条件下，ADL5859独立刺激δ-阿片类受体的特异选择性比µ-或者κ-阿片类受体高1000倍。在78uM IC50条件下，ADL5859表现出对hERG通道的弱抑制效应。ADL5859对δ-阿片类受体的EC50值是20nM。

体内研究

在3 mg/kg口服筛选条件下，ADL5859在发炎爪子实验中可以造成100%的痛觉过敏逆转现象。ADL5859在FCA痛觉过敏机制实验中的口服ED50值是1.4 mg/kg。由ADL5859造成的抗痛觉过敏现象可以被δ-阿片类受体拮抗剂（0.3 mg/kg 皮下注射纳曲吲哚）的预处理所逆转，因此证明了δ-阿片类受体参与介导反应。

在大鼠强迫性游泳试验中，ADL5859(3 mg/kg口服)可以产生与抗抑郁类似的强效作用，可以看到大鼠停顿时间的显著下降和游泳时间的显著上升。ADL5859(3 mg/kg口服)在大鼠和狗身上的生物利用度分别是33%和66%。ADL5859高效地减轻炎症反应和神经疼痛，主要通过募集由外周Nav1.8表达神经元表达的δ-阿片类受体起作用。

特征

ADL5859是一个潜在的选择性和口服生物活性阿片类兴奋剂。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N,N-二乙基-4-(5-羟基螺[2H-1-苯并吡喃-2,4'-哌啶]-4-基)苯甲酰胺盐酸盐 在 potassium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 丙酮 为溶剂， 反应 93.0h， 生成 tert-butyl 5-cyclobutoxy-4-(4-(diethylcarbamoyl)phenyl)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  WO2006/105442

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl 4-(4-(diethylcarbamoyl)phenyl)-5-(methoxymethoxy)spiro[chromene-2,4'-piperidine]-1'-carboxylate 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 为溶剂， 反应 16.0h， 以100%的产率得到N,N-二乙基-4-(5-羟基螺[2H-1-苯并吡喃-2,4'-哌啶]-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  [EN] SPIROCYCLIC HETEROCYCLIC DERIVATIVES AND METHODS OF THEIR USE
  [FR] DERIVES HETEROCYCLIQUES SPIROCYCLIQUES ET LEURS METHODES D'UTILISATION

  摘要：

  公开号：

  WO2005033073A3

文献信息

• Potent, Orally Bioavailable Delta Opioid Receptor Agonists for the Treatment of Pain: Discovery of <i>N</i>,<i>N</i>-Diethyl-4-(5-hydroxyspiro[chromene-2,4′-piperidine]-4-yl)benzamide (ADL5859)
  作者：Bertrand Le Bourdonnec、Rolf T. Windh、Christopher W. Ajello、Lara K. Leister、Minghua Gu、Guo-Hua Chu、Paul A. Tuthill、William M. Barker、Michael Koblish、Daniel D. Wiant、Thomas M. Graczyk、Serge Belanger、Joel A. Cassel、Marina S. Feschenko、Bernice L. Brogdon、Steven A. Smith、David D. Christ、Michael J. Derelanko、Steve Kutz、Patrick J. Little、Robert N. DeHaven、Diane L. DeHaven-Hudkins、Roland E. Dolle

  DOI：10.1021/jm8008986

  日期：2008.10.9

  Selective 6 opioid receptor agonists are promising potential therapeutic agents for the treatment of various types of pain conditions. A spirocyclic derivative was identified as a promising hit through screening. Subsequent lead optimization identified compound 20 (ADL5859) as a potent, selective, and orally bioavailable 6 agonist. Compound 20 was selected as a clinical candidate for the treatment of pain.