methyl 4-((4-benzylpiperazin-1-yl)methyl)benzoate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: methyl 4-((4-benzylpiperazin-1-yl)methyl)benzoate
• 英文别名: Methyl 4-[(4-benzylpiperazin-1-yl)methyl]benzoate
• 化学式: C₂₀H₂₄N₂O₂
• mdl: MFCD01825895
• 分子量: 324.423
• InChiKey: VXAPOVWCJBCZPV-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  32.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 4-((4-benzylpiperazin-1-yl)methyl)benzoate 在 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 16.0h， 以66%的产率得到4-((4-benzylpiperazin-1-yl)methyl)benzoic acid
  参考文献：
  名称：

  作为 CNS 渗透剂和选择性组蛋白脱乙酰酶 6 抑制剂的苄基哌嗪衍生物的发现

  摘要：

  抑制大脑中的组蛋白脱乙酰酶 6 (HDAC6) 是治疗神经退行性疾病的一个极具吸引力的治疗靶点。然而，大多数已知的 HDAC6 抑制剂的血脑屏障渗透性较低，阻碍了它们作为中枢神经系统 (CNS) 药物的应用。为了克服这个问题，我们采用 HDAC6 抑制剂和脑渗透性组胺 H 1受体拮抗剂相结合的混合策略设计并合成了苄基哌嗪衍生物。将苄基哌嗪单元引入异羟肟酸型 HDAC6 抑制剂的帽区，使我们鉴定出同工酶选择性和 CNS 渗透性 HDAC6 抑制剂 KH-259（1）具有适当的药代动力学和安全特性。腹腔注射 KH-259 (10 mg/kg) 具有抗抑郁活性，并增加大脑中的乙酰化 α-微管蛋白，但不会促进乙酰化组蛋白 H3K9。这些发现表明，我们将 HDAC6 抑制剂和组胺 H 1受体拮抗剂相结合的混合策略是设计 CNS 渗透性 HDAC6 抑制剂的有效方法。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.2c00081
• 作为产物：
  描述：

  4-溴甲基苯甲酸甲酯 在 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 34.0h， 生成 methyl 4-((4-benzylpiperazin-1-yl)methyl)benzoate
  参考文献：
  名称：

  作为 CNS 渗透剂和选择性组蛋白脱乙酰酶 6 抑制剂的苄基哌嗪衍生物的发现

  摘要：

  抑制大脑中的组蛋白脱乙酰酶 6 (HDAC6) 是治疗神经退行性疾病的一个极具吸引力的治疗靶点。然而，大多数已知的 HDAC6 抑制剂的血脑屏障渗透性较低，阻碍了它们作为中枢神经系统 (CNS) 药物的应用。为了克服这个问题，我们采用 HDAC6 抑制剂和脑渗透性组胺 H 1受体拮抗剂相结合的混合策略设计并合成了苄基哌嗪衍生物。将苄基哌嗪单元引入异羟肟酸型 HDAC6 抑制剂的帽区，使我们鉴定出同工酶选择性和 CNS 渗透性 HDAC6 抑制剂 KH-259（1）具有适当的药代动力学和安全特性。腹腔注射 KH-259 (10 mg/kg) 具有抗抑郁活性，并增加大脑中的乙酰化 α-微管蛋白，但不会促进乙酰化组蛋白 H3K9。这些发现表明，我们将 HDAC6 抑制剂和组胺 H 1受体拮抗剂相结合的混合策略是设计 CNS 渗透性 HDAC6 抑制剂的有效方法。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.2c00081

文献信息

• Discovery of first novel sigma/HDACi dual-ligands with a potent in vitro antiproliferative activity
  作者：Carla Barbaraci、Viviana di Giacomo、Annalisa Maruca、Vincenzo Patamia、Roberta Rocca、Maria Dichiara、Annalisa Di Rienzo、Ivana Cacciatore、Amelia Cataldi、Marwa Balaha、Monica Rapino、Chiara Zagni、Daniele Zampieri、Lorella Pasquinucci、Carmela Parenti、Emanuele Amata、Antonio Rescifina、Stefano Alcaro、Agostino Marrazzo

  DOI：10.1016/j.bioorg.2023.106794

  日期：2023.11

  drugs, especially to treat multifactorial diseases such as cancer. The simultaneous regulation of multiple targets might represent an alternative synthetic approach to optimize patient compliance and tolerance, minimizing the risk of target-based drug resistance due to the modulation of a few targets. To this end, we conceived for the first time the design and synthesis of dual-ligands σR/HDACi to evaluate

  设计和发现双靶点抑制剂化合物对于合成比单靶点药物更安全、更有效的新药物具有挑战性，特别是在治疗癌症等多因素疾病方面。同时调节多个靶点可能代表一种替代的合成方法，以优化患者的依从性和耐受性，最大限度地减少由于调节少数靶点而产生的基于靶点的耐药性的风险。为此，我们首次构想了双配体 σR/HDACi 的设计和合成，以评估作为解决这种复杂疾病的创新候选人的可能性。在针对几种肿瘤细胞系筛选的所有合成化合物中，化合物6（K i σ 1 R = 38 ± 3.7；K i σ 2 R = 2917 ± 769 和 HDAC IC 50  = 0.59 µM）是最有前途的抗增殖剂候选者。对 HCT116 细胞系的IC 50为 0.9 µM，对正常细胞无明显毒性。分子对接研究证实了 σ 1 R的亲和力和泛 HDAC 抑制行为，支持两个靶点之间可能存在平衡的亲和力和活性。