2-amino-4-(5-benzyloxy-2,4-dichlorophenyl)-thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid (2,2,2-trifluoro-ethyl)-amide | 1179980-33-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 2-amino-4-(5-benzyloxy-2,4-dichlorophenyl)-thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid (2,2,2-trifluoro-ethyl)-amide
• 英文别名: 2-amino-4-(2,4-dichloro-5-phenylmethoxyphenyl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide
• CAS: 1179980-33-6
• 化学式: C₂₂H₁₅Cl₂F₃N₄O₂S
• 分子量: 527.354
• InChiKey: BTXZJSWKOWKRGG-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.3
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.14
• 拓扑面积：
  118
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-amino-4-(5-benzyloxy-2,4-dichlorophenyl)-thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid (2,2,2-trifluoro-ethyl)-amide 在 三氯化硼 、 甲醇 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.0h， 以93%的产率得到2-amino-4-(2,4-dichlorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid (2,2,2-trifluoro-ethyl)-amide
  参考文献：
  名称：

  结合命中识别策略：基于片段和in silico方法的Hsp90分子伴侣的口服活性2-氨基噻吩并[2,3- d ]嘧啶抑制剂

  摘要：

  Hsp90分子伴侣的抑制剂作为治疗癌症的潜在分子治疗剂已显示出可观的前景。在这里，我们描述了新型的2-aminothieno [2,3- d ]嘧啶ATP竞争性Hsp90抑制剂，该抑制剂是通过结合基于片段和计算机模拟筛选产生的独特的低亲和性命中的结构元素以及来自X-的结构信息而设计的射线蛋白质晶体学。该系列的示例具有很高的亲和力（IC 50在荧光极化（FP）竞争性结合试验中测得Hsp90为50-100 nM），并且在人类癌细胞系中具有活性，它们抑制细胞增殖并表现出致癌蛋白消耗和Hsp72随之升高的特征。当在人BT474人乳腺癌异种移植模型中口服施用时，几个实例（34a，34d和34i）以良好耐受的剂量引起肿瘤生长消退。

  DOI：

  10.1021/jm900357y
• 作为产物：
  描述：

  2-amino-4-(5-benzyloxy-2,4-dichlorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid 、 2,2,2-三氟乙基胺 在 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.0h， 以0.87 g的产率得到2-amino-4-(5-benzyloxy-2,4-dichlorophenyl)-thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid (2,2,2-trifluoro-ethyl)-amide
  参考文献：
  名称：

  结合命中识别策略：基于片段和in silico方法的Hsp90分子伴侣的口服活性2-氨基噻吩并[2,3- d ]嘧啶抑制剂

  摘要：

  Hsp90分子伴侣的抑制剂作为治疗癌症的潜在分子治疗剂已显示出可观的前景。在这里，我们描述了新型的2-aminothieno [2,3- d ]嘧啶ATP竞争性Hsp90抑制剂，该抑制剂是通过结合基于片段和计算机模拟筛选产生的独特的低亲和性命中的结构元素以及来自X-的结构信息而设计的射线蛋白质晶体学。该系列的示例具有很高的亲和力（IC 50在荧光极化（FP）竞争性结合试验中测得Hsp90为50-100 nM），并且在人类癌细胞系中具有活性，它们抑制细胞增殖并表现出致癌蛋白消耗和Hsp72随之升高的特征。当在人BT474人乳腺癌异种移植模型中口服施用时，几个实例（34a，34d和34i）以良好耐受的剂量引起肿瘤生长消退。

  DOI：

  10.1021/jm900357y

文献信息

• Combining Hit Identification Strategies: Fragment-Based and in Silico Approaches to Orally Active 2-Aminothieno[2,3-<i>d</i>]pyrimidine Inhibitors of the Hsp90 Molecular Chaperone
  作者：Paul A. Brough、Xavier Barril、Jenifer Borgognoni、Patrick Chene、Nicholas G. M. Davies、Ben Davis、Martin J. Drysdale、Brian Dymock、Suzanne A. Eccles、Carlos Garcia-Echeverria、Christophe Fromont、Angela Hayes、Roderick E. Hubbard、Allan M. Jordan、Michael Rugaard Jensen、Andrew Massey、Angela Merrett、Antony Padfield、Rachel Parsons、Thomas Radimerski、Florence I. Raynaud、Alan Robertson、Stephen D. Roughley、Joseph Schoepfer、Heather Simmonite、Swee Y. Sharp、Allan Surgenor、Melanie Valenti、Steven Walls、Paul Webb、Mike Wood、Paul Workman、Lisa Wright

  DOI：10.1021/jm900357y

  日期：2009.8.13

  Inhibitors of the Hsp90 molecular chaperone are showing considerable promise as potential molecular therapeutic agents for the treatment of cancer. Here we describe novel 2-aminothieno[2,3-d]pyrimidine ATP competitive Hsp90 inhibitors, which were designed by combining structural elements of distinct low affinity hits generated from fragment-based and in silico screening exercises in concert with structural

  Hsp90分子伴侣的抑制剂作为治疗癌症的潜在分子治疗剂已显示出可观的前景。在这里，我们描述了新型的2-aminothieno [2,3- d ]嘧啶ATP竞争性Hsp90抑制剂，该抑制剂是通过结合基于片段和计算机模拟筛选产生的独特的低亲和性命中的结构元素以及来自X-的结构信息而设计的射线蛋白质晶体学。该系列的示例具有很高的亲和力（IC 50在荧光极化（FP）竞争性结合试验中测得Hsp90为50-100 nM），并且在人类癌细胞系中具有活性，它们抑制细胞增殖并表现出致癌蛋白消耗和Hsp72随之升高的特征。当在人BT474人乳腺癌异种移植模型中口服施用时，几个实例（34a，34d和34i）以良好耐受的剂量引起肿瘤生长消退。
• Ligand-Based Competition Binding by Real-Time ¹⁹F NMR in Human Cells
  作者：Enrico Luchinat、Letizia Barbieri、Ben Davis、Paul A. Brough、Matteo Pennestri、Lucia Banci

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c01600

  日期：2024.1.25

  overcome by observing fluorinated ligands by 19F in-cell NMR as they bind to the intracellular target. Here we report a novel approach based on real-time in-cell 19F NMR that allows measuring ligand binding affinities in human cells by competition binding, using a fluorinated compound as a reference. The binding of a set of compounds toward Hsp90α was investigated. In principle, this approach could be applied

  开发更有效的药物需要直接在天然细胞环境中了解其生物利用度和结合功效。细胞内核磁共振 （NMR） 波谱是直接研究活细胞中配体-靶标相互作用的强大工具。然而，由于与细胞成分的相互作用，靶分子可能是 NMR 不可见的，而由于细胞背景，通过 1H NMR 观察配体是不切实际的。当氟化配体与细胞内靶标结合时，可以通过 19F 细胞内 NMR 观察它们来克服这些限制。在这里，我们报道了一种基于实时细胞内 19F NMR 的新方法，该方法允许使用氟化化合物作为参考，通过竞争结合来测量人细胞中的配体结合亲和力。研究了一组化合物与 Hsp90α 的结合。原则上，这种方法可以应用于其他药理学相关靶点，从而有助于在药物开发的早期阶段设计更有效的化合物。