5-甲基-N-(2-氧代-1H-吡啶-3-基)-1,2-恶唑-3-甲酰胺 | 343566-51-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 5-甲基-N-(2-氧代-1H-吡啶-3-基)-1,2-恶唑-3-甲酰胺
• 英文名称: 5-methylisoxazole-3-carboxylic acid (2'-hydroxypyridin-3'-yl)amide
• 英文别名: 5-Methyl-N-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)-1,2-oxazole-3-carboxamide；5-methyl-N-(2-oxo-1H-pyridin-3-yl)-1,2-oxazole-3-carboxamide
• CAS: 343566-51-8
• 化学式: C₁₀H₉N₃O₃
• mdl: MFCD24392096
• 分子量: 219.2
• InChiKey: KPCSUHFVFAFGAU-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.4
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.1
• 拓扑面积：
  84.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-甲基-N-(2-氧代-1H-吡啶-3-基)-1,2-恶唑-3-甲酰胺 在 sodium hydride 、 lithium iodide 作用下， 以 四氢呋喃 、 吡啶 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 (2R)-3-(3',4'-difluorophenyl)-2-{3''-[(5'''-methylisoxacole-3'''-carbonyl)amino]-2''-oxo-2''H-pyridin-1''-yl}propionic acid
  参考文献：
  名称：

  基于结构的设计，合成和不可逆转的人类鼻病毒3C蛋白酶抑制剂的生物学评估。6.口服生物可用的含2-吡啶酮的拟肽的结构活性研究。

  摘要：

  描述了各种含2-吡啶酮的人鼻病毒（HRV）3C蛋白酶（3CP）抑制剂的基于结构的设计，化学合成和生物学评估。这些化合物由拟肽结合决定簇和迈克尔受体部分组成，后者与3C酶的活性位点半胱氨酸残基形成不可逆的共价加合物。相对于相关的肽衍生的分子，含2-吡啶酮的抑制剂通常表现出改善的3CP抑制特性以及更有利的抗病毒特性。还描述了一种与HRV-2 3CP复合的吡啶酮衍生3CP抑制剂的共晶体结构，以及某些从头开始的构象分析。研究表明，优化含2-吡啶酮的化合物可提供多种高活性3CP抑制剂（k（obs）/ [I]> 500，00 M（-1）s（-1））用作针对细胞培养物中多种病毒血清型的有效抗鼻病毒药物（EC（50）= <0.05 microM）。口服给药后，一种含2-吡啶酮的3CP抑制剂在犬中具有生物利用度（F = 48％）。

  DOI：

  10.1021/jm010469k
• 作为产物：
  描述：

  5-甲基异恶唑-3-羰酰氯 以 乙腈 为溶剂， 生成 5-甲基-N-(2-氧代-1H-吡啶-3-基)-1,2-恶唑-3-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Antipicornaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses, and materials for their synthesis

  摘要：

  披露了具有以下公式的化合物： 1 其中公式变量如本文所述定义，这些化合物能够有优势地抑制或阻断小RNA病毒3C蛋白酶的生物学活性。还披露了具有以下公式的化合物： 2 其中公式变量如本文所述定义，这些化合物能够有优势地抑制或阻断小RNA病毒3C蛋白酶的生物学活性。这些化合物以及含有这些化合物的药物组合物对于治疗感染了一种或多种小RNA病毒的患者或宿主是有用的，例如鼻病毒3C蛋白酶。还描述了用于制备这些化合物的中间体和合成方法。

  公开号：

  US20010047006A1
• 作为试剂：
  描述：

  5-甲基-N-(2-氧代-1H-吡啶-3-基)-1,2-恶唑-3-甲酰胺 、 在 5-甲基-N-(2-氧代-1H-吡啶-3-基)-1,2-恶唑-3-甲酰胺 作用下， 生成
  参考文献：
  名称：

  J. Med. Chem. 2003, 46, 4572-4585

  摘要：

  DOI：

文献信息

• A Simple Preparation of a (Pyridonyl-1)propargylacetic Acid Derivative
  作者：Lijian Chen、Ellen Dovalsantos、Jian Yu、(Kuen-Shan)Steven Lee,、Stacy O'Neill-Slawecki、Mark Mitchell、Sylvie Sakata、Ben Borer

  DOI：10.1021/op0600916

  日期：2006.7.1

  (Pyridonyl-1)propargyl malonate 7 was prepared through two consecutive alkylations of pyridone 2 with ethyl bromomalonate and propargyl bromide in one pot in nearly quantitative yields. Malonate 7 was hydrolyzed to give racemic acid (±)-1, which was then resolved with (−)-norephedrine to give (S)-1. The recovered acid, which was enriched with undesired (R)-1, was activated with CDI, and a complete

  （吡啶基-1）丙炔基丙二酸酯7是通过将吡啶酮2与溴代丙二酸乙酯和炔丙基溴在两个锅中连续两次烷基化而制备的，其产率接近定量。丙二酸酯7水解得到外消旋酸（±）-1，然后将其与（-）-去氧麻黄碱拆分得到（S）-1。用CDI活化富含不希望的（R）-1的回收酸，并在室温下在三乙胺存在下实现完全消旋。丙二酸酯7也用溴化锂处理，并进行选择性单脱羧，得到（吡啶基-1）炔丙基乙酸酯图6是酶促拆分底物，直接产率为87％。
• Pd-Catalyzed regio- and enantioselective allylic substitution with 2-pyridones
  作者：Sardaraz Khan、Babar Hussain Shah、Ijaz Khan、Meiqi Li、Yong Jian Zhang

  DOI：10.1039/c9cc07482a

  日期：——

  Pd-catalyzed regio- and enantioselective allylic substitution of hydroxyl-containing allylic carbonates with 2-pyridones has been developed. By using a palladium complex in situ generated from Pd2(dba)3·CHCl3 and phosphoramidite L2 as a ligand, the process allowed rapid access to N-substituted 2-pyridones with complete chemo- and regioselectivities and good to high enantioselectivities.

  已经开发了一种有效的方法，该方法通过Pd催化含2-吡啶酮的含羟基的烯丙基碳酸酯的区域和对映体选择性烯丙基取代反应来不对称合成N-取代的2-吡啶酮。通过使用由Pd 2（dba）3 ·CHCl 3和亚磷酰胺L2原位生成的钯配合物，该方法可以快速获得具有完全化学和区域选择性以及良好至高对映选择性的N-取代的2-吡啶酮。
• Rhodium-Catalyzed Dynamic Kinetic Asymmetric Allylation of Phenols and 2-Hydroxypyridines
  作者：Changkun Li、Bernhard Breit

  DOI：10.1002/chem.201603532

  日期：2016.10.4

  dynamic kinetic asymmetric allylation of different nucleophiles with racemic allylic carbonates has been developed. High regio‐ and enantioselectivities can be obtained under neutral conditions and, furthermore, the chemoselectivities can be controlled by different diphosphine ligands. (R,R)‐QuinoxP* leads to selective O‐allylation of phenols, whereas when embedding (S,S)‐DIOP as the ligand, 2‐naphthol

  受铑催化羧酸经济向丙二烯中添加羧酸的机理研究的启发，已开发出铑催化的不同亲核试剂与消旋烯丙基碳酸酯的动态动力学不对称烯丙基化反应。在中性条件下可以获得很高的区域选择性和对映选择性，此外，化学选择性可以通过不同的二膦配体来控制。（R，R）-QuinoxP *导致酚的选择性O-烯丙基化，而当嵌入（S，S）-DIOP作为配体时，2-萘酚首次以高对映选择性被邻-C-烯丙基化。为此，羟基吡啶可以通过Rh I /（S）-DTBM-Segphos的中间体与先前报道的对丙二烯的原子经济加成反应相同。
• [EN] ANTIPICORNAVIRAL COMPOUNDS AND COMPOSITIONS, THEIR PHARMACEUTICAL USES, AND MATERIALS FOR THEIR SYNTHESIS<br/>[FR] COMPOSES ET COMPOSITIONS ANTI-PICORNAVIRUS; UTILISATIONS PHARMACEUTIQUES ET MATERIAUX EMPLOYES POUR LEUR SYNTHESE
  申请人：AGOURON PHARMA

  公开号：WO2001040189A1

  公开（公告）日：2001-06-07

  Compounds of formula (I), where the formula variables are as defined herein, are disclosed that advantageously inhibit or block the biological activity of the picornaviral 3C protease. Also disclosed are compounds of formula (II) where the formula variables are as defined herein that advantageously inhibit or block the biological activity of the picornaviral 3C protease. These compounds, as well as pharmaceutical compositions containing these compounds, are useful for treating patients or hosts infected with one or more picornaviruses, such as rhinovirus 3C proteases. Intermediates and synthetic methods for preparing such compounds are also described.

  本发明披露了式(I)的化合物，其中式变量如本文所定义，这些化合物有利地抑制或阻断了小肠病毒3C蛋白酶的生物活性。本发明还披露了式(II)的化合物，其中式变量如本文所定义，这些化合物有利地抑制或阻断了小肠病毒3C蛋白酶的生物活性。这些化合物以及含有这些化合物的药物组合物，对于治疗感染一种或多种小肠病毒（如鼻病毒3C蛋白酶）的患者或宿主非常有用。还描述了制备这些化合物的中间体和合成方法。
• Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Irreversible Human Rhinovirus 3C Protease Inhibitors. 8. Pharmacological Optimization of Orally Bioavailable 2-Pyridone-Containing Peptidomimetics
  作者：Peter S. Dragovich、Thomas J. Prins、Ru Zhou、Theodore O. Johnson、Ye Hua、Hiep T. Luu、Sylvie K. Sakata、Edward L. Brown、Fausto C. Maldonado、Tove Tuntland、Caroline A. Lee、Shella A. Fuhrman、Leora S. Zalman、Amy K. Patick、David A. Matthews、Ellen Y. Wu、Ming Guo、Bennett C. Borer、Naresh K. Nayyar、Terence Moran、Lijian Chen、Paul A. Rejto、Peter W. Rose、Mark C. Guzman、Elena Z. Dovalsantos、Steven Lee、Kevin McGee、Michael Mohajeri、Andreas Liese、Junhua Tao、Maha B. Kosa、Bo Liu、Minerva R. Batugo、Jean-Paul R. Gleeson、Zhen Ping Wu、Jia Liu、James W. Meador、Rose Ann Ferre

  DOI：10.1021/jm030166l

  日期：2003.10.1

  The optimization of the pharmacokinetic performance of various 2-pyridone-containing human rhinovirus (HRV) 3C protease (3CP) inhibitors following oral administration to either beagle dogs or CM-monkeys is described. The molecules described in this work are composed of a 2-pyridone-containing peptidomimetic binding determinant and an alpha,beta-unsaturated ester Michael acceptor moiety which forms an irreversible covalent adduct with the active site cysteine residue of the 3C enzyme. Modification of the ester contained within these compounds is detailed along with alteration of the P-2 substituent present in the peptidomimetic portion of the inhibitors. The pharmacokinetics of several inhibitors in both dogs and monkeys are described (7 h plasma concentrations after oral administration) along with their human plasma stabilities, stabilities in incubations with human, dog, and monkey microsomes and hepatocytes, Caco-2 permeabilities, and aqueous solubilities. Compounds containing an alpha,beta-unsaturated ethyl ester fragment and either an ethyl or propargyl. P-2 moiety displayed the most promising combination of 3C enzyme inhibition (k(obs)/[1] 170 000-223 000 M-1 s(-1)), antiviral activity (EC50 = 0.047-0.058 muM, mean vs seven HRV serotypes), and pharmacokinetics following oral administration (7 h dog plasma levels = 0.248-0.682 muM; 7 h CM-monkey plasma levels = 0.057-0.896 muM).