(2R,5S)-4-{2-[3-(2,4-difluoro-benzyl)-7,7-dimethyl-6,7-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridazin-5-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-5-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester | 1605312-50-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异吲哚及其衍生物
• 英文名称: (2R,5S)-4-{2-[3-(2,4-difluoro-benzyl)-7,7-dimethyl-6,7-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridazin-5-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-5-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
• 英文别名: tert-butyl (2R,5S)-4-[2-[3-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-7,7-dimethyl-6H-pyrrolo[3,2-c]pyridazin-5-yl]-2-oxoethyl]-2-methyl-5-[(3-oxo-1H-isoindol-2-yl)methyl]piperazine-1-carboxylate
• CAS: 1605312-50-2
• 化学式: C₃₆H₄₂F₂N₆O₄
• 分子量: 660.764
• InChiKey: YWSWHQJHUDBMSB-AMGIVPHBSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  48
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  99.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2R,5S)-4-{2-[3-(2,4-difluoro-benzyl)-7,7-dimethyl-6,7-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridazin-5-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-5-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 2-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-7,7-dimethyl-5H,6H,7H-pyrrolo[3,2-c]pyridazin-5-yl}-2-oxoethyl)-5-methylpiperazin-2-yl]methyl}-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  X连锁和细胞凋亡蛋白抑制剂的片段衍生临床候选人：1-（6-[（4-氟苯基）甲基] -5-（羟甲基）-3,3-二甲基-1 H，2 H，3 H-吡咯并[3,2 - b ]吡啶-1-基）-2-[（2 R，5 R）-5-甲基-2-（[（3R）-3-甲基吗啉-4-基]甲基）哌嗪-1-基]乙-1-酮（ASTX660）

  摘要：

  鉴于其在逃避凋亡中的作用，凋亡蛋白抑制剂（IAPs）是有前途的抗癌靶标。在临床上已经测试了几种拟肽IAP拮抗剂，它们对细胞IAP（cIAP）的选择性比对X连锁IAP（XIAP）的选择性高。先前已经报道了片段筛选方法，然后进行基于结构的优化，从而导致了低纳摩尔级的cIAP1和XIAP拮抗剂前导分子，其cIAP-XIAP谱更加平衡。我们现在报告进一步的结构引导优化的铅，以改善代谢稳定性和心脏安全性，从而提供非肽模拟拮抗剂临床候选药物27（ASTX660），目前正在1/2期临床试验中进行测试（ NCT02503423）。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00900
• 作为产物：
  描述：

  (2R,5R)-4-benzyl-5-chloromethyl-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 potassium iodide 作用下， 以 乙醇 、 溶剂黄146 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 、 mineral oil 为溶剂， 80.0 ℃ 、100.0 kPa 条件下， 反应 6.5h， 生成 (2R,5S)-4-{2-[3-(2,4-difluoro-benzyl)-7,7-dimethyl-6,7-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridazin-5-yl]-2-oxo-ethyl}-2-methyl-5-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-ylmethyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  参考文献：
  名称：

  X连锁和细胞凋亡蛋白抑制剂的片段衍生临床候选人：1-（6-[（4-氟苯基）甲基] -5-（羟甲基）-3,3-二甲基-1 H，2 H，3 H-吡咯并[3,2 - b ]吡啶-1-基）-2-[（2 R，5 R）-5-甲基-2-（[（3R）-3-甲基吗啉-4-基]甲基）哌嗪-1-基]乙-1-酮（ASTX660）

  摘要：

  鉴于其在逃避凋亡中的作用，凋亡蛋白抑制剂（IAPs）是有前途的抗癌靶标。在临床上已经测试了几种拟肽IAP拮抗剂，它们对细胞IAP（cIAP）的选择性比对X连锁IAP（XIAP）的选择性高。先前已经报道了片段筛选方法，然后进行基于结构的优化，从而导致了低纳摩尔级的cIAP1和XIAP拮抗剂前导分子，其cIAP-XIAP谱更加平衡。我们现在报告进一步的结构引导优化的铅，以改善代谢稳定性和心脏安全性，从而提供非肽模拟拮抗剂临床候选药物27（ASTX660），目前正在1/2期临床试验中进行测试（ NCT02503423）。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00900

文献信息

• [EN] BICYCLIC HETEROCYCLE COMPOUNDS AND THEIR USES IN THERAPY<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES BICYCLIQUES ET LEURS UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：ASTEX THERAPEUTICS LTD

  公开号：WO2014060767A1

  公开（公告）日：2014-04-24

  The invention relates to new bicyclic heterocycle compounds of formula (I): (Formula (I)), pharmaceutical compositions comprising said compounds and to use of said compounds in the treatment of diseases, e.g. cancer.

  该发明涉及公式(I)的新的双环杂环化合物：（公式(I)），包含该化合物的药物组合物，以及利用该化合物治疗疾病，例如癌症。
• BICYCLIC HETEROCYCLE COMPOUNDS AND THEIR USES IN THERAPY
  申请人：ASTEX THERAPEUTICS LIMITED

  公开号：US20150259359A1

  公开（公告）日：2015-09-17

  The invention relates to new bicyclic heterocycle compounds, to pharmaceutical compositions comprising said compounds and to the use of said compounds in the treatment of diseases, e.g. cancer.

  该发明涉及新的双环杂环化合物，以及包含该化合物的制药组合物，以及该化合物在治疗疾病，例如癌症方面的应用。
• EP2909196A1
  申请人：——

  公开号：EP2909196A1

  公开（公告）日：2015-08-26
• US9617283B2
  申请人：——

  公开号：US9617283B2

  公开（公告）日：2017-04-11
• A Fragment-Derived Clinical Candidate for Antagonism of X-Linked and Cellular Inhibitor of Apoptosis Proteins: 1-(6-[(4-Fluorophenyl)methyl]-5-(hydroxymethyl)-3,3-dimethyl-1<i>H</i>,2<i>H</i>,3<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>b</i>]pyridin-1-yl)-2-[(2<i>R</i>,5<i>R</i>)-5-methyl-2-([(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]methyl)piperazin-1-yl]ethan-1-one (ASTX660)
  作者：Christopher N. Johnson、Jong Sook Ahn、Ildiko M. Buck、Elisabetta Chiarparin、James E. H. Day、Anna Hopkins、Steven Howard、Edward J. Lewis、Vanessa Martins、Alessia Millemaggi、Joanne M. Munck、Lee W. Page、Torren Peakman、Michael Reader、Sharna J. Rich、Gordon Saxty、Tomoko Smyth、Neil T. Thompson、George A. Ward、Pamela A. Williams、Nicola E. Wilsher、Gianni Chessari

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00900

  日期：2018.8.23

  proteins (IAPs) are promising anticancer targets, given their roles in the evasion of apoptosis. Several peptidomimetic IAP antagonists, with inherent selectivity for cellular IAP (cIAP) over X-linked IAP (XIAP), have been tested in the clinic. A fragment screening approach followed by structure-based optimization has previously been reported that resulted in a low-nanomolar cIAP1 and XIAP antagonist lead

  鉴于其在逃避凋亡中的作用，凋亡蛋白抑制剂（IAPs）是有前途的抗癌靶标。在临床上已经测试了几种拟肽IAP拮抗剂，它们对细胞IAP（cIAP）的选择性比对X连锁IAP（XIAP）的选择性高。先前已经报道了片段筛选方法，然后进行基于结构的优化，从而导致了低纳摩尔级的cIAP1和XIAP拮抗剂前导分子，其cIAP-XIAP谱更加平衡。我们现在报告进一步的结构引导优化的铅，以改善代谢稳定性和心脏安全性，从而提供非肽模拟拮抗剂临床候选药物27（ASTX660），目前正在1/2期临床试验中进行测试（ NCT02503423）。