(2S)-2-amino-N-[(E,2S)-5-[(2S)-3-methoxy-2-methyl-5-oxo-2H-pyrrol-1-yl]-5-oxopent-3-en-2-yl]-4-methylpentanamide | 1352840-54-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (2S)-2-amino-N-[(E,2S)-5-[(2S)-3-methoxy-2-methyl-5-oxo-2H-pyrrol-1-yl]-5-oxopent-3-en-2-yl]-4-methylpentanamide
• CAS: 1352840-54-0
• 化学式: C₁₇H₂₇N₃O₄
• 分子量: 337.419
• InChiKey: NQIAFGFJTXWVJC-ZVCXYQESSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.5
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.59
• 拓扑面积：
  102
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S)-2-[(2S,3S)-2-(dimethylamino)-3-methylpentanoyl]oxy-4-methylpentanoic acid 、 (2S)-2-amino-N-[(E,2S)-5-[(2S)-3-methoxy-2-methyl-5-oxo-2H-pyrrol-1-yl]-5-oxopent-3-en-2-yl]-4-methylpentanamide 在 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 18.0h， 以124.1 mg的产率得到Gallinamide A
  参考文献：
  名称：

  Gallinamide A类似物设计为半胱氨酸蛋白酶抑制剂人组织蛋白酶L和锥虫锥Cruzain。

  摘要：

  最初分离出具有适度抗疟疾活性的Gallinamide A，随后被重新分离，并表征为人半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶L的强效，选择性和不可逆抑制剂。分子对接鉴定出潜在的修饰以改善结合，将其合成为一组类似物。结果，该当前研究产生了针对组织蛋白酶L进行测试的最有效的没食子酰胺类似物（10，Ki = 0.0937±0.01 nM和kinact / Ki = 8 730 000）。从蛋白质结构和底物偏爱的角度来看，克鲁萨因是一种必需的锥虫克鲁兹半胱氨酸蛋白酶，具有高度同源性。我们的研究表明，没食子酰胺及其类似物在细胞内的鞭毛虫阶段中有效抑制克鲁萨因并对克鲁维氏酵母具有极强的毒性。活性最高的化合物5的IC50 = 5.1±1。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00294
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl ((S,E)-5-((S)-3-methoxy-2-methyl-5-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-5-oxopent-3-en-2-yl)carbamate 在 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 20.5h， 生成 (2S)-2-amino-N-[(E,2S)-5-[(2S)-3-methoxy-2-methyl-5-oxo-2H-pyrrol-1-yl]-5-oxopent-3-en-2-yl]-4-methylpentanamide
  参考文献：
  名称：

  Gallinamide A类似物设计为半胱氨酸蛋白酶抑制剂人组织蛋白酶L和锥虫锥Cruzain。

  摘要：

  最初分离出具有适度抗疟疾活性的Gallinamide A，随后被重新分离，并表征为人半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶L的强效，选择性和不可逆抑制剂。分子对接鉴定出潜在的修饰以改善结合，将其合成为一组类似物。结果，该当前研究产生了针对组织蛋白酶L进行测试的最有效的没食子酰胺类似物（10，Ki = 0.0937±0.01 nM和kinact / Ki = 8 730 000）。从蛋白质结构和底物偏爱的角度来看，克鲁萨因是一种必需的锥虫克鲁兹半胱氨酸蛋白酶，具有高度同源性。我们的研究表明，没食子酰胺及其类似物在细胞内的鞭毛虫阶段中有效抑制克鲁萨因并对克鲁维氏酵母具有极强的毒性。活性最高的化合物5的IC50 = 5.1±1。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00294

文献信息

• The Antimalarial Natural Product Symplostatin 4 Is a Nanomolar Inhibitor of the Food Vacuole Falcipains
  作者：Sara Christina Stolze、Edgar Deu、Farnusch Kaschani、Nan Li、Bogdan I. Florea、Kerstin H. Richau、Tom Colby、Renier A.L. van der Hoorn、Hermen S. Overkleeft、Matthew Bogyo、Markus Kaiser

  DOI：10.1016/j.chembiol.2012.09.020

  日期：2012.12

  The marine natural product symplostatin 4 (Sym4) has been recognized as a potent antimalarial agent. However, its mode of action and, in particular, direct targets have to date remained elusive. We report a chemical synthesis of Sym4 and show that Sym4-treatment of P. falciparum-infected red blood cells (RBCs) results in the generation of a swollen food vacuole phenotype and a reduction of parasitemia at nanomolar concentrations. We furthermore demonstrate that Sym4 is a nanomolar inhibitor of the P. falciparum falcipains in infected RBCs, suggesting inhibition of the hemoglobin degradation pathway as Sym4's mode of action. Finally, we reveal a critical influence of the unusual methyl-methoxypyrrolinone (mmp) group of Sym4 for potent inhibition, indicating that Sym4 derivatives with such a mmp moiety might represent viable lead structures for the development of antimalarial falcipain inhibitors.