(2S)-2-[(2S,3S)-2-(dimethylamino)-3-methylpentanoyl]oxy-4-methylpentanoic acid | 1256120-96-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (2S)-2-[(2S,3S)-2-(dimethylamino)-3-methylpentanoyl]oxy-4-methylpentanoic acid
• CAS: 1256120-96-3
• 化学式: C₁₄H₂₇NO₄
• 分子量: 273.373
• InChiKey: AJPMZEVOHGKLFC-SRVKXCTJSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.9
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.86
• 拓扑面积：
  66.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S)-2-[(2S,3S)-2-(dimethylamino)-3-methylpentanoyl]oxy-4-methylpentanoic acid 、 在 1-羟基苯并三唑 、 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  The Antimalarial Natural Product Symplostatin 4 Is a Nanomolar Inhibitor of the Food Vacuole Falcipains

  摘要：

  The marine natural product symplostatin 4 (Sym4) has been recognized as a potent antimalarial agent. However, its mode of action and, in particular, direct targets have to date remained elusive. We report a chemical synthesis of Sym4 and show that Sym4-treatment of P. falciparum-infected red blood cells (RBCs) results in the generation of a swollen food vacuole phenotype and a reduction of parasitemia at nanomolar concentrations. We furthermore demonstrate that Sym4 is a nanomolar inhibitor of the P. falciparum falcipains in infected RBCs, suggesting inhibition of the hemoglobin degradation pathway as Sym4's mode of action. Finally, we reveal a critical influence of the unusual methyl-methoxypyrrolinone (mmp) group of Sym4 for potent inhibition, indicating that Sym4 derivatives with such a mmp moiety might represent viable lead structures for the development of antimalarial falcipain inhibitors.

  DOI：

  10.1016/j.chembiol.2012.09.020
• 作为产物：
  描述：

  benzyl (S)-2-((N,N-dimethyl-L-isoleucyl)oxy)-4-methylpentanoate 在 palladium on activated charcoal 、 氢气 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 生成 (2S)-2-[(2S,3S)-2-(dimethylamino)-3-methylpentanoyl]oxy-4-methylpentanoic acid
  参考文献：
  名称：

  Gallinamide A类似物设计为半胱氨酸蛋白酶抑制剂人组织蛋白酶L和锥虫锥Cruzain。

  摘要：

  最初分离出具有适度抗疟疾活性的Gallinamide A，随后被重新分离，并表征为人半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶L的强效，选择性和不可逆抑制剂。分子对接鉴定出潜在的修饰以改善结合，将其合成为一组类似物。结果，该当前研究产生了针对组织蛋白酶L进行测试的最有效的没食子酰胺类似物（10，Ki = 0.0937±0.01 nM和kinact / Ki = 8 730 000）。从蛋白质结构和底物偏爱的角度来看，克鲁萨因是一种必需的锥虫克鲁兹半胱氨酸蛋白酶，具有高度同源性。我们的研究表明，没食子酰胺及其类似物在细胞内的鞭毛虫阶段中有效抑制克鲁萨因并对克鲁维氏酵母具有极强的毒性。活性最高的化合物5的IC50 = 5.1±1。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00294

文献信息

• Potent Anti-SARS-CoV-2 Activity by the Natural Product Gallinamide A and Analogues via Inhibition of Cathepsin L
  作者：Anneliese S. Ashhurst、Arthur H. Tang、Pavla Fajtová、Michael C. Yoon、Anupriya Aggarwal、Max J. Bedding、Alexander Stoye、Laura Beretta、Dustin Pwee、Aleksandra Drelich、Danielle Skinner、Linfeng Li、Thomas D. Meek、James H. McKerrow、Vivian Hook、Chien-Te Tseng、Mark Larance、Stuart Turville、William H. Gerwick、Anthony J. O’Donoghue、Richard J. Payne

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c01494

  日期：2022.2.24

  SARS-CoV-2. The marine natural product gallinamide A and several synthetic analogues were identified as potent inhibitors of cathepsin L with IC50 values in the picomolar range. Lead molecules possessed selectivity over other cathepsins and alternative host proteases involved in viral entry. Gallinamide A directly interacted with cathepsin L in cells and, together with two lead analogues, potently inhibited

  组织蛋白酶 L 是冠状病毒用于进入细胞的关键宿主半胱氨酸蛋白酶，也是新型抗 SARS-CoV-2 病毒药物的一个有前景的药物靶点。海洋天然产物 Gallinamide A 和几种合成类似物被鉴定为组织蛋白酶 L 的有效抑制剂，IC 50值在皮摩尔范围内。先导分子比参与病毒进入的其他组织蛋白酶和替代宿主蛋白酶具有选择性。 Gallinamide A 直接与细胞中的组织蛋白酶 L 相互作用，并与两种先导类似物一起在体外有效抑制 SARS-CoV-2 感染，EC 50值在纳摩尔范围内。在过表达跨膜蛋白酶丝氨酸 2 (TMPRSS2) 的细胞中观察到抗病毒活性降低；然而，当与 TMPRSS2 抑制剂联合使用时，可以实现抗病毒活性的协同改善。这些数据凸显了组织蛋白酶 L 作为 COVID-19 药物靶点的潜力，以及可能需要抑制多种病毒进入途径才能发挥功效。