[(3R,4S,5S,6R)-4-[(2R,3R)-3-[[(2S)-3,3-dimethyloxiran-2-yl]methyl]-2-methyloxiran-2-yl]-5-methoxy-1-oxaspiro[2.5]octan-6-yl] N-[(2R)-1-amino-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate | 859032-17-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: [(3R,4S,5S,6R)-4-[(2R,3R)-3-[[(2S)-3,3-dimethyloxiran-2-yl]methyl]-2-methyloxiran-2-yl]-5-methoxy-1-oxaspiro[2.5]octan-6-yl] N-[(2R)-1-amino-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate
• CAS: 859032-17-0
• 化学式: C₂₂H₃₆N₂O₇
• 分子量: 440.537
• InChiKey: UORZAQJPDFQMKM-XUQSTKQNSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.91
• 拓扑面积：
  128
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  PPI-2458 、 丙酮 在 Oxone 作用下， 生成 [(3R,4S,5S,6R)-4-[(2R,3R)-3-[[(2R)-3,3-dimethyloxiran-2-yl]methyl]-2-methyloxiran-2-yl]-5-methoxy-1-oxaspiro[2.5]octan-6-yl] N-[(2R)-1-amino-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate 、 [(3R,4S,5S,6R)-4-[(2R,3R)-3-[[(2S)-3,3-dimethyloxiran-2-yl]methyl]-2-methyloxiran-2-yl]-5-methoxy-1-oxaspiro[2.5]octan-6-yl] N-[(2R)-1-amino-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate
  参考文献：
  名称：

  Metabolites of PPI-2458, a Selective, Irreversible Inhibitor of Methionine Aminopeptidase-2: Structure Determination and In Vivo Activity

  摘要：

  天然产物福马吉林具有强效的抗增殖和抗血管生成特性。The semisynthetic analog PPI-2458, [(3R,4S,5S,6R)-5-methoxy-4-[(2R,3R)-2-methyl-3-(3-methylbut-2-enyl)oxiran-2-yl]-1-oxaspiro[2.5]octan-6-yl]N -[(2R)-1-氨基-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸酯可快速灭活其分子靶标蛋氨酸氨肽酶-2 (MetAP2)，并且尽管口服生物利用度较低，但在多种癌症和炎症啮齿动物模型中口服具有良好疗效。为了探究其体内疗效的基础，我们对 PPI-2458 的代谢进行了详细研究。反应表型确定 CYP3A4/5 是人体代谢的主要来源。从肝脏微粒体中分离出了六种代谢物，并通过质谱和核共振光谱对其进行了表征，还通过化学合成确认了它们的结构。合成的代谢物对 MetAP2 酶活性和血管内皮细胞生长有相关的抑制作用。在一项体内外实验中，大鼠在单次服用 PPI-2458 和分离出的代谢物后，其白细胞、胸腺和淋巴结中的 MetAP2 抑制作用与单个物种的体外活性相关。在一项 1 期临床研究中，PPI-2458 被用于非霍奇金淋巴瘤患者。每隔一天口服 15 毫克，全血中 MetAP2 的灭活率为 80%，持续时间长达 48 小时，但母体化合物的暴露量仅为细胞色素 P450 代谢物总和的 10%。总之，这些数据证实了活性代谢物参与了 PPI-2458 的体内药效。这些结构确定了 PPI-2458 不同于 TNP-470 （[(3R,4S,5S,6R)-5-甲氧基-4-[(2R,3R)-2-甲基-3-(3-甲基丁-2-烯基)环氧乙烷-2-基]-1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-基]）的代谢途径。N-(2-氯乙酰基)氨基甲酸酯）。在体内实现的对 MetAP2 的高水平抑制支持了烟曲霉素衍生疗法治疗血管生成疾病的价值。

  DOI：

  10.1124/dmd.112.048355