4-hydroxy-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidine | 183305-36-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 4-hydroxy-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidine
• 英文别名: Ethyl 4-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-3,5-difluoro-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]oxy-3-methoxybenzoate
• CAS: 183305-36-4
• 化学式: C₃₂H₂₉F₂N₅O₇
• 分子量: 633.608
• InChiKey: FTOQDEBKIKNIBG-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  46
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  162
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  12

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-hydroxy-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidine 在 盐酸 作用下， 反应 4.0h， 生成 4-hydroxy-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-carboxyphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidine
  参考文献：
  名称：

  新的Xa因子抑制剂的设计，合成和生物学活性：2,6-二苯氧基吡啶的4-芳氧基取代基。

  摘要：

  已经设计了一系列新的三芳氧基吡啶，以抑制因子Xa，Xa是战略性地位于凝血级联反应中的丝氨酸蛋白酶。抑制剂5e对Xa因子的K（I）为0.12nM，对两种相关的丝氨酸蛋白酶（凝血酶和胰蛋白酶）的选择性大于8000倍和2000倍。中央吡啶的4-位已被鉴定为可耐受各种取代而对效能和选择性没有有害影响的位点。这表明吡啶环的4-位是化学修饰以鉴定具有改善的药代动力学特征的抑制剂的理想位点。该研究产生了抑制剂5d，其在狗中的口服利用率为6％。概述了这类抑制剂的合成，体外活性和体内特性。

  DOI：

  10.1016/s0968-0896(01)00338-8
• 作为产物：
  描述：

  香草酸乙酯 在 palladium on activated charcoal 盐酸 、 氨 、 氢气 、 caesium carbonate 作用下， 以 乙醇 、 二甲基亚砜 、 乙腈 为溶剂， 20.0~75.0 ℃ 、379.21 kPa 条件下， 反应 68.5h， 生成 4-hydroxy-3-[(3,5-difluoro-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)phenoxy)-4-(2-methoxy-4-ethoxycarbonylphenoxy)pyridin-2-yl)oxy]benzamidine
  参考文献：
  名称：

  新的Xa因子抑制剂的设计，合成和生物学活性：2,6-二苯氧基吡啶的4-芳氧基取代基。

  摘要：

  已经设计了一系列新的三芳氧基吡啶，以抑制因子Xa，Xa是战略性地位于凝血级联反应中的丝氨酸蛋白酶。抑制剂5e对Xa因子的K（I）为0.12nM，对两种相关的丝氨酸蛋白酶（凝血酶和胰蛋白酶）的选择性大于8000倍和2000倍。中央吡啶的4-位已被鉴定为可耐受各种取代而对效能和选择性没有有害影响的位点。这表明吡啶环的4-位是化学修饰以鉴定具有改善的药代动力学特征的抑制剂的理想位点。该研究产生了抑制剂5d，其在狗中的口服利用率为6％。概述了这类抑制剂的合成，体外活性和体内特性。

  DOI：

  10.1016/s0968-0896(01)00338-8

文献信息

• [EN] BENZAMIDINE DERIVATIVES THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS ANTI-COAGULANTS<br/>[FR] DERIVES DE BENZAMIDINE ET UTILISATION DE CES DERIVES EN TANT QU'ANTICOAGULANTS
  申请人：BERLEX LABORATORIES, INC.

  公开号：WO1996028427A1

  公开（公告）日：1996-09-19

  (EN) This invention is directed to benzamidine derivatives which are useful as anti-coagulants. This invention is also directed to pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention, and methods of using the compounds to treat disease-states characterized by thrombotic activity. Accordingly, in one aspect, this invention provides compounds selected from the group consisting of formulae (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), and (VIII), wherein: A is -C(R11)= or -N=; Z1 and Z2 are independently -O-, -N(R8)-, -S-, or -OCH2-; R1 and R3 are independently hydrogen, halo, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, nitro, -N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)CH2C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)S(O)2R12, or -N(R8)C(O)N(R8)CH2C(O)N(R8)R9; R2 is hydrogen; halo; alkyl; haloalkoxy; -OR8; -C(O)OR8; -C(O)N(R8)R9; -N(R8)R9; -C(O)N(R8)(CH2)mC(O)OR8 (where m is 0 to 3); -N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (where n is 1 to 3); -N((CH2)nN(R8)R9)(CH2)nC(O)OR8 (where each n is 1 to 3); -O(CH2)nC(O)N(R8)R9 (where n is 1 to 3); -O(CH2)pC(O)OR8 (where p is 1 to 6); -N(R8)(CH2)nC(O)N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (where each n is independently 1 to 3); morpholin-4-yl; 3-tetrahydrofuranoxyl; etc.; R4 and R7 are independently hydrogen, halo, alkyl, nitro, -OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -N(H)C(O)R8, or -N(H)S(O)2R12; R5 is -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR8, -C(NH)N(H)C(O)OR12, -C(NH)N(H)S(O)2R12, -C(NH)N(H)C(O)N(R8)R9, or -C(NH)N(H)C(O)R8; R6 is halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, nitro, amino, ureido, guanidino, -OR8, -C(NH)NH2, -C(NH)NHOH, -C(O)R10, -(CH2)mC(O)N(R8)R9 (where m is 0 to 3), -CH(OH)C(O)N(R8)R9, -(CH2)mN(R8)R9 (where m is 0 to 3), -(CH2)mC(O)OR8 (where m is 0 to 3), -N(H)C(O)R8, (1,2)-tetrahydropyrimidinyl (optionally substituted by alkyl), (1,2)-imidazolyl (optionally substituted by alkyl), or (1,2)-imidazolinyl (optionally substituted by alkyl); each R8 and R9 is independently hydrogen alkyl, aryl, or aralkyl; R10 is hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, 1-pyrrolidinyl, 4-morpolinyl, 4-piperazinyl, 4-($i(N)-methyl)piperazinyl, or piperidin-1-yl; R11 is hydrogen, alkyl or halo; and R12 is alkyl, aryl or aralkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.(FR) La présente invention concerne des dérivés de benzamidine pouvant être utilisés en tant qu'anticoagulants. Cette invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant des composés décrits dans cette même invention, ainsi que des procédés d'utilisation de ces composés afin de traiter des états maladifs qui se caractérisent par une activité thrombotique. Ainsi, sous l'un de ses aspects, cette invention propose des composés choisis dans le groupe se composant des formules suivantes (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), et (VIII), où A est -C(R11)= ou -N=; Z1 et Z2 sont indépendamment -O-, -N(R8)-, -S- ou -OCH2-; R1 et R3 sont indépendamment hydrogène, halo, alkyle, haloalkyle, alcoxy, haloalcoxy, nitro, -N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -C(O)N(R8)CH2C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)S(O)2R12 ou -N(R8)C(O)N(R8)CH2C(O)N(R8)R9; R2 est hydrogène, halo, alkyle, haloalcoxy, -OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)(CH2)mC(O)OR8 (m variant entre 0 et 3), -N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (n variant entre 1 et 3), -N((CH2)nN(R8)R9)(CH2)nC(O)OR8 (chaque n variant entre 1 et 3), -O(CH2)nC(O)N(R8)R9 (n variant entre 1 et 3), -O(CH2)pC(O)OR8 (p variant entre 1 et 6), -N(R8)(CH2)nC(O)N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (chaque n variant indépendamment entre 1 et 3), morpholin-4-yle, 3-tétrahydrofuranoxyle, etc.; R4 et R7 sont indépendamment hydrogène, halo, alkyle, nitro, -OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -N(H)C(O)R8 ou -N(H)S(O)2R12; R5 est -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR8, -C(NH)N(H)C(O)OR12; -C(NH)N(H)S(O)2R12, -C(NH)N(H)C(O)N(R8)R9 ou -C(NH)N(H)C(O)R8; R6 est halo, alkyle, haloalkyle, haloalcoxy, nitro, amino, uréido, guanidino, -OR8, -C(NH)NH2, -C(NH)NHOH, -C(O)R10, -(CH2)mC(O)N(R8)R9 (m variant entre 0 et 3), -CH(OH)C(O)N(R8)R9, -(CH2)mN(R8)R9 (m variant entre 0 et 3), -(CH2)mC(O)OR8 (m variant entre 0 et 3), -N(H)C(O)R8, (1,2)-tétrahydropyrimidinyle (éventuellement substitué par un alkyle), (1,2)-imidazolyle (éventuellement substitué par un alkyle) ou (1,2)-imidazolinyle (éventuellement substitué par un alkyle); R8 et R9 sont chacun indépendamment hydrogène, alkyle, aryle ou aralkyle; R10 est hydrogène, alkyle, aryle, aralkyle, 1-pyrrolidinyle, 4-morpolinyle, 4-pipérazinyle, 4-($i(N)-méthyl)pipérazinyle ou pipéridine-1-yle; R11 est hydrogène, alkyle ou halo et R12 est alkyle, aryle ou aralkyle. Cette invention concerne enfin tout sel desdits composés acceptable sur le plan pharmaceutique.

  本发明涉及苯甲酰胺衍生物，其可用作抗凝剂。本发明还涉及含有本发明化合物的制药组合物以及使用这些化合物治疗由血栓活动特征的疾病状态的方法。因此，在一个方面，本发明提供选择自公式（I），（II），（III），（IV），（V），（VI），（VII）和（VIII）组成的群体的化合物，其中：A是-C（R11）=或-N=; Z1和Z2分别是-O-，-N（R8）-，-S-或-O -; R1和R3分别是氢，卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，硝基，-N（R8）R9，-C（O）OR8，-C（O）N（R8）R9，-C（O）N（R8） C（O）N（R8）R9，-N（R8）C（O）N（R8）R9，-N（R8）C（O）R8，-N（R8）S（O）2R12或-N（R8）C（O）N（R8） C（O）N（R8）R9; R2是氢，卤素，烷基，卤代烷氧基，-OR8，-C（O）OR8，-C（O）N（R8）R9，-N（R8）R9，-C（O）N（R8）（CH2）mC（O）OR8（其中m为0至3），-N（R8）（ ）nC（O）OR8（其中n为1至3），-N（（ ）nN（R8）R9）（ ）nC（O）OR8（其中每个n为1至3），-O（ ）nC（O）N（R8）R9（其中n为1至3），-O（ ）pC（O）OR8（其中p为1至6），-N（R8）（ ）nC（O）N（R8）（ ）nC（O）OR8（其中每个n独立地为1至3），吗啡啶-4-基，3-四氢呋喃氧基等; R4和R7分别是氢，卤素，烷基，硝基，-OR8，-C（O）OR8，-C（O）N（R8）R9，-N（R8）R9，-N（H）C（O）R8或-N（H）S（O）2R12; R5是-C（NH）NH2，-C（NH）N（H）OR8，-C（NH）N（H）C（O）OR12，-C（NH）N（H）S（O）2R12，-C（NH）N（H）C（O）N（R8）R9或-C（NH）N（H）C（O）R8; R6是卤素，烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基，氨基，尿素基，鸟氨酸基，-OR8，-C（NH）NH2，-C（NH）NHOH，-C（O）R10，-（ ）mC（O）N（R8）R9（其中m为0至3），-CH（OH）C（O）N（R8）R9，-（ ）mN（R8）R9（其中m为0至3），-（ ）mC（O）OR8（其中m为0至3），-N（H）C（O）R8，（1,2）-四氢嘧啶基（可选地被烷基取代），（1,2）-咪唑基（可选地被烷基取代）或（1,2）-咪唑啉基（可选地被烷基取代）; 每个R8和R9分别是氢，烷基，芳基或芳基烷基; R10是氢，烷基，芳基，芳基烷基，1-吡咯啉基，4-吗啡啶基，4-哌嗪基，4-（$i（N）-甲基）哌嗪基或哌啶-1-基; R11是氢，烷基或卤素; R12是烷基，芳基或芳基烷基; 或其在药学上可接受的盐。
• Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
  申请人：Berlex Laboratories, Inc.

  公开号：US20020028820A1

  公开（公告）日：2002-03-07

  This invention is directed to benzamidine derivatives which are useful as anti-coagulants. This invention is also directed to pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention, and methods of using the compounds to treat disease-states characterized by thrombotic activity.

  本发明涉及苯甲酰胺衍生物，其可用作抗凝剂。本发明还涉及含有该发明化合物的药物组合物，以及使用该化合物治疗血栓活性疾病状态的方法。
• BENZAMIDINE DERIVATIVES THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS ANTI-COAGULANTS
  申请人：BERLEX LABORATORIES, INC.

  公开号：EP0813525A1

  公开（公告）日：1997-12-29
• US5691364A
  申请人：——

  公开号：US5691364A

  公开（公告）日：1997-11-25
• US5877181A
  申请人：——

  公开号：US5877181A

  公开（公告）日：1999-03-02