沃拉帕沙杂质 | 750634-26-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 萘并呋喃类
• 中文名称: 沃拉帕沙杂质
• 英文名称: vorapaxar
• 英文别名: C29H33FN2O4；ethyl N-[(1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-[2-[5-(3-fluorophenyl)pyridin-2-yl]ethenyl]-1-methyl-3-oxo-3a,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-decahydro-1H-benzo[f][2]benzofuran-6-yl]carbamate
• CAS: 750634-26-5
• 化学式: C₂₉H₃₃FN₂O₄
• 分子量: 492.59
• InChiKey: ZBGXUVOIWDMMJE-VGNWVOHFSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.3
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  77.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  沃拉帕沙杂质 在 盐酸 、 溶剂黄146 作用下， 生成 (1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-6-amino-9-[2-[5-(3-fluorophenyl)pyridin-2-yl]ethenyl]-1-methyl-3a,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-decahydro-1H-benzo[f][2]benzofuran-3-one
  参考文献：
  名称：

  从脂双层进入：亲脂性小分子抑制肽G蛋白偶联受体的可能途径。

  摘要：

  G蛋白偶联受体（GPCR）配体与其受体结合或解离时所遵循的途径在很大程度上是未知的。蛋白酶激活受体1（PAR1）是一种GPCR，可通过凝血酶裂解暴露的束缚激动剂肽的分子内结合来激活。相比之下，PAR1拮抗剂vorapaxar是一种亲脂性药物，其结合在几乎完全被细胞外溶剂封闭的口袋中。vorapaxar的结合和解离途径尚不清楚。从与PAR1结合的vorapaxar的晶体结构开始，我们进行了配体解离的温度加速分子动力学模拟。在大多数模拟中，vorapaxar通过跨膜螺旋（TM）束中的开口使受体从侧面进入脂质双层。在完全分离之前，vorapaxar停在通过与受体和脂质头基团相互作用而稳定的亚稳中间体中。vorapaxar具有烷基链的衍生物预计会在TM6和TM7之间延伸进入脂质双层，从而抑制PAR1，其速率与细胞信号分析中的母体化合物相似。这些数据与vorapaxar通过脂质双分子层在TM6和TM

  DOI：

  10.1021/acs.biochem.8b00577
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl N-[(1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-[2-[5-(3-fluorophenyl)pyridin-2-yl]ethenyl]-1-methyl-3-oxo-3a,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-decahydro-1H-benzo[f][2]benzofuran-6-yl]-N-ethoxycarbonylcarbamate 在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以0.26 g的产率得到沃拉帕沙杂质
  参考文献：
  名称：

  一种沃拉帕沙及其中间体的制备方法

  摘要：

  本发明提供了一种沃拉帕沙及其中间体的制备方法。本发明提供的制备方法不需将羧酸还原成醛，而是直接将相应的醇氧化成对应醛，操作安全，避免了现有技术中羧酸先转化成酰氯再通过钯催化剂催化氢化成醛时，需要用到无水的钯炭的苛刻条件；制备方法简单，操作步骤简便；简化反应步骤，节省原料和试剂；整条路线生产成本低，收率高，适合工业化生产。

  公开号：

  CN106749201A

文献信息

• Design and synthesis of potent PAR-1 antagonists based on vorapaxar
  作者：Mengna Fan、Min Han、Yan Xia、Yingbin Zhang、Yang Chu、Guirong Bai、Wei Li、Ju Li、Lihui Zhao、Yi He、Xiaohui Ma、Zhongyu Duan

  DOI：10.1016/j.bmcl.2020.127046

  日期：2020.4

  C-9a and aromatic substitutes at the C-4 position were designed, synthesized, and evaluated for their inhibitory activity to PAR-1. Several compounds showed good potency in antagonist activity based on the intracellular calcium mobilization assay and excellent pharmacokinetics profile in rats. Among these analogues, 3d exhibited excellent PAR-1 inhibitory activity (IC50 = 0.18 μM) and the lower ability

  设计，合成了一系列新颖的vorapaxar类似物，它们在C-7，C-9a处具有不同的氨基取代基，在C-4位具有不同的芳族取代基，并评估了它们对PAR-1的抑制活性。基于细胞内钙动员试验，几种化合物在拮抗剂活性中显示出良好的效力，并且在大鼠中具有出色的药代动力学特征。在这些类似物中，3d表现出优异的PAR-1抑制活性（IC50 = 0.18μM），并且与vorapaxar相比，其穿过血脑屏障的能力较低（IC50 = 0.25μM）。化合物3d有潜力被开发为具有更好治疗窗口的新一代PAR-1拮抗剂。
• Compounds for use in the treatment of clinical conditions resulting from a deficit of endothelial progenitor cells
  申请人：Universität zu Köln

  公开号：EP2248523A1

  公开（公告）日：2010-11-10

  The present invention relates to the use of adenosine level affecting-compounds selected from the group comprising dipyridamole, mopidamol, dilazep, draflazine, 2,6-Bis(diethanolamino)-4,8-diheptamethyleneimino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine, RA-642, adenosine, adenosine analogues, adenosine A2(A) receptor agonists, inhibitors of adenosine kinase, activators of ecto-5'-nucleotidase and/or pharmaceutically acceptable salts thereof for the manufacture of a medicament for the therapeutic or prophylactic treatment and/or diagnosis of clinical conditions resulting from a deficit of endothelial progenitor cells.

  本发明涉及选自下列组的影响腺苷水平的化合物的用途：二吡达莫、莫匹达莫、地拉西普、地氟拉嗪、2,6-双(二乙醇胺)-4,8-二庚亚甲基亚氨基嘧啶并[5,4-d]嘧啶、RA-642、腺苷、腺苷类似物、腺苷A2(A)受体激动剂、腺苷激酶抑制剂、外-5'-核苷酸酶激活剂和/或其药学上可接受的盐，用于制造治疗或预防性治疗和/或诊断因内皮祖细胞缺乏而导致的临床症状的药物。
• COMPOSITIONS AND METHODS FOR ASSAYING PLATELET REACTIVITY AND TREATMENT SELECTION
  申请人：The University of Vermont And State Agriculture College

  公开号：US20150160213A1

  公开（公告）日：2015-06-11

  Compositions and methods are provided for determining platelet reactivity where the levels of FcγRIIa on the surface of platelets is measured and if the levels of FcγRIIa are greater than a reference value, the platelets have enhanced reactivity.
• USE OF PAR-1 ANTAGONISTS FOR PREVENTING AND/OR TREATING PELVI-PERINEAL FUNCTIONAL PATHOLOGICAL CONDITIONS
  申请人：PIERRE FABRE MEDICAMENT

  公开号：US20160287603A1

  公开（公告）日：2016-10-06

  The present invention relates to the use of PAR1 antagonists, in particular of vorapaxar, of atopaxar and of 3-(2-chlorophenyl)-1-[4-(4-fluorobenzyl)piperazin-1-yl]propenone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for preventing and/or treating pelvi-perineal functional pathological conditions, and more particularly painful bladder syndrome.
• COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING VASCULAR DISEASE IN SELECTED PATIENTS
  申请人：The University of Vermont and State Agriculture College

  公开号：US20210231682A1

  公开（公告）日：2021-07-29

  As described below, the present invention features methods for treating selected subjects at increased risk of a cardiovascular event, wherein the subjects are selected as having elevated platelet Fcγgamma RIIa.