4-(4-nitro-2-(trifluoromethyl)benzyl)morpholine | 694499-28-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 4-(4-nitro-2-(trifluoromethyl)benzyl)morpholine
• 英文别名: 4-(4-Nitro-2-trifluoromethyl-benzyl)-morpholine；4-[[4-nitro-2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]morpholine
• CAS: 694499-28-0
• 化学式: C₁₂H₁₃F₃N₂O₃
• 分子量: 290.242
• InChiKey: IZVJGQXKQYDWOC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  331.0±37.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.367±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  58.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(4-nitro-2-(trifluoromethyl)benzyl)morpholine 在 吡啶 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 1-(4-bromo-2-methylphenyl)-3-(4-(morpholinomethyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)urea
  参考文献：
  名称：

  芳基脲衍生物作为强效选择性 II 型不可逆共价 FGFR4 抑制剂的设计、合成和抗癌评价

  摘要：

  异常的 FGF19/FGFR4 信号已被证明是人类肝细胞癌 (HCC) 生长和存活的致癌驱动因素。目前，开发FGFR4特异性药物已成为肿瘤靶向治疗研究的热点。然而，迄今为止，FDA 尚未批准任何选择性 FGFR4 抑制剂。目前报道的采用共价靶向策略具有选择性的FGFR4抑制剂多为类型单一的典型I型抑制剂。在这里，我们基于Ponatinib，设计并合成了一系列芳基脲衍生物作为 FGFR4 的新型 II 型不可逆共价抑制剂。其中，代表性化合物6v表现出IC 50对 FGFR4 的值为 74 nM，对 Huh7 和 Hep3B 细胞系的抗增殖效力分别为 0.25 μM 和 0.22 μM。Western blotting结果显示，化合物6v显着抑制Hep3B细胞中FGFR4及其下游信号因子AKT和ERK的磷酸化，呈剂量依赖性。这些结果表明该系列化合物作为II型不可逆FGFR4抑制剂，值得进一步研究和结构优化。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2023.117298
• 作为产物：
  描述：

  2-甲基-5-硝基三氟甲苯 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 偶氮二异丁腈 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 30.0h， 生成 4-(4-nitro-2-(trifluoromethyl)benzyl)morpholine
  参考文献：
  名称：

  使用 MTH1 小分子激活剂增强 DNA 氧化损伤的修复

  摘要：

  临床上已证明 DNA 修复活性受损会大大增加癌症发病率。据推测，上调易感个体的修复活性可能是抑制肿瘤发生的有用策略。在这里，我们报告了临床上用于治疗慢性粒细胞白血病的选定酪氨酸激酶 (TK) 抑制剂，包括尼洛替尼，是修复酶人类 MutT 同源物 1 (MTH1) 的激活剂。 MTH1 通过水解氧化核苷酸 8-oxo-2'-脱氧鸟苷 (8-oxo-dG)TP 来净化氧化损伤的细胞核苷酸库，氧化核苷酸 8-oxo-2'-脱氧鸟苷 (8-oxo-dG)TP 掺入 DNA 时会产生高度诱变损伤。 TK 抑制剂类似物的结构优化产生了 SU0448 等化合物，它在 10 μM 时诱导 1000 ± 100% 的 MTH1 激活，在 5 μM 时诱导 410 ± 60% 的 MTH1 激活。这些化合物被发现可以增加内源酶的活性，并且至少一种 (SU0448) 可以降低细胞 DNA 中 8-oxo-dG 的水平。结果表明，可以使用

  DOI：

  10.1021/acschembio.2c00038

文献信息

• Design, synthesis and evaluation of derivatives based on pyrimidine scaffold as potent Pan-Raf inhibitors to overcome resistance
  作者：Lu Wang、Qing Zhang、Gaoyuan Zhu、Zhimin Zhang、Yanle Zhi、Li Zhang、Tianxiao Mao、Xiang Zhou、Yadong Chen、Tao Lu、Weifang Tang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2017.02.041

  日期：2017.4

  isoforms offers the prospect of enhanced efficacy as well as reduced potential for resistance. Described herein is the discovery and characterization of a series of pyrimidine scaffold with DFG-out conformation as potent Pan-Raf inhibitors. Among them, I-41 with excellent Pan-Raf potency demonstrates inhibitory activity against BRafWT phenotypic melanoma and BRafV600E phenotypic colon cells. The western

  同时靶向所有Raf同工型提供了增强的功效以及降低的抗药性的前景。本文描述了一系列具有强力泛肽抑制剂的具有DFG-out构象的嘧啶支架的发现和表征。其中，具有优异泛泛效能的I-41表现出对BRafWT表型黑素瘤和BRafV600E表型结肠细胞的抑制活性。Western blotting结果显示，人黑素瘤SK-Mel-2细胞系中Erk的抑制作用表明I-41抑制了SK-Mel-2细胞的增殖而没有Erk的反常激活，这支持I-41可能成为良好的候选化合物。克服黑素瘤对当前BRafV600E抑制剂疗法的耐药性。I-41在大鼠中也具有良好的药代动力学特征。合成，SAR，线索选择，
• [EN] SUBSTITUTED PYRIMIDINYL AND PYRIDINYL-PYRROLOPYRIDINONES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS KINASE INHIBITORS<br/>[FR] PYRIMIDINYL ET PYRIDINYL-PYRROLOPYRIDINONES SUBSTITUÉS, PROCÉDÉ POUR LEUR PRÉPARATION ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE KINASES
  申请人：NERVIANO MEDICAL SCIENCES SRL

  公开号：WO2014072220A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  The present invention relates to substituted pyrimidinyl- and pyridinylpyrrolopyridinone compounds which modulate the activity of protein kinases and are therefore useful in treating diseases caused by dysregulated protein kinase activity, in particular RET family kinases. The present invention also provides methods for preparing these compounds, pharmaceutical compositions comprising these compounds, and methods of treating diseases utilizing pharmaceutical compositions containing these compounds.

  本发明涉及替代嘧啶基和吡啶基吡咯吡啶酮化合物，这些化合物调节蛋白激酶的活性，因此在治疗由失调的蛋白激酶活性引起的疾病，特别是 RET 家族激酶方面具有用途。本发明还提供了制备这些化合物的方法，包括这些化合物的药物组合物，以及利用含有这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
• Rational design, synthesis, and biological evaluation of Pan-Raf inhibitors to overcome resistance
  作者：Lu Wang、Gaoyuan Zhu、Qing Zhang、Chunqi Duan、Yanmin Zhang、Zhimin Zhang、Yujun Zhou、Tao Lu、Weifang Tang

  DOI：10.1039/c7ob00518k

  日期：——

  Herein, we describe the design and characterization of a series of compounds I-01–I-22, based on a pyrimidine scaffold with DFG-out conformation as Pan-Raf inhibitors. Among them, I-15 binds to all Raf protomers with IC50 values of 12.6 nM (BRafV600E), 30.1 nM (ARaf), 19.7 nM (BRafWT) and 17.5 nM (CRaf) and demonstrates cellular activity against BRafWT phenotypic melanoma and BRafV600E phenotypic colorectal

  具有DFG-in构象的选择性BRAf V600E抑制剂已被证明对黑色素瘤的一部分有效。然而，代表性抑制剂维罗非尼通过CRAf或BRAf WT依赖性方式迅速获得BRAf WT细胞的抗性。同时靶向RAf蛋白的所有亚型提供了增强功效以及降低获得性抗药性的前景。本文中，我们基于具有DFG-out构象的嘧啶支架作为泛RAf抑制剂，描述了一系列化合物I-01–I-22的设计和表征。其中，I-15结合所有RAf启动子，IC 50值为12.6 nM（BRAf V600E），30.1 nM（ARAf），19.7 nM（BRAf WT）和17.5 nM（CRAf），并证明了针对BRAf WT表型黑素瘤和BRAf V600E表型结直肠癌细胞的细胞活性。Western blot检测人黑素瘤SK-Mel-2细胞系中P-Erk的抑制作用表明，I-15在低至400 nM的浓度下抑制SK-Mel-2细胞系的增殖，而没有E
• Discovery of a Nanomolar Multikinase Inhibitor (KST016366): A New Benzothiazole Derivative with Remarkable Broad-Spectrum Antiproliferative Activity
  作者：Ashraf Kareem El-Damasy、Nam-Chul Cho、Ghilsoo Nam、Ae Nim Pae、Gyochang Keum

  DOI：10.1002/cmdc.201600224

  日期：2016.8.5

  the discovery of compound 6 [KST016366; 4‐((2‐(3‐(4‐((4‐ethylpiperazin‐1‐yl)methyl)‐3‐(trifluoromethyl)phenyl)ureido)benzo[d]thiazol‐6‐yl)oxy)picolinamide] as a new potent multikinase inhibitor through minor structural modification of our previously reported RAF kinase inhibitor A. In vitro anticancer evaluation of 6 showed substantial broad‐spectrum antiproliferative activity against 60 human cancer

  本文中我们报告了化合物6的发现[KST016366; 4-（（2-（3-（4-（（4-乙基哌嗪-1-基）甲基）-3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯并[ d ]噻唑-6-基）氧基）吡啶啉通过对我们先前报告的RAF激酶抑制剂A进行较小的结构修饰的新的强大的多激酶抑制剂。体外抗癌评估显示6对60种人类癌细胞系具有实质性的广谱抗增殖活性。特别是，它针对白血病K-562和结肠癌KM12细胞系的GI 50值分别为51.4和19 n m。化合物6的激酶筛选揭示了其某些致癌激酶的纳摩尔水平抑制活性，这与肿瘤发生和血管生成有关。有趣的是，6个显示IC 50为0.82，3.81，和53的n值米朝向的Tie2，TrkA的，和ABL-1（野生型和T315I突变体）激酶，分别。此外，口服具有良好的体内药代动力学特征的6是可生物利用的。化合物6可以作为有效开发抗癌化学疗法的有前途的候选物。
• SUBSTITUTED PYRIMIDINYL AND PYRIDINYL-PYRROLOPYRIDINONES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS KINASE INHIBITORS
  申请人：NERVIANO MEDICAL SCIENCES S.r.l.

  公开号：US20150299192A1

  公开（公告）日：2015-10-22

  The present invention relates to substituted pyrimidinyl- and pyridinylpyrrolopyridinone compounds which modulate the activity of protein kinases and are therefore useful in treating diseases caused by dysregulated protein kinase activity, in particular RET family kinases. The present invention also provides methods for preparing these compounds, pharmaceutical compositions comprising these compounds, and methods of treating diseases utilizing pharmaceutical compositions containing these compounds.

  本发明涉及取代的嘧啶基和吡啶基吡咯吡啶酮化合物，其调节蛋白激酶活性，因此在治疗由失调的蛋白激酶活性引起的疾病中特别有用，特别是RET家族激酶。本发明还提供了制备这些化合物的方法、包含这些化合物的制药组合物以及利用含有这些化合物的制药组合物治疗疾病的方法。