2-(((2-(4-aminophenyl)-3-(methoxycarbonyl)-1-oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2-dihydroisoquinolin-7-yl)oxy)methyl)pyridine 1-oxide | 212499-40-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 2-(((2-(4-aminophenyl)-3-(methoxycarbonyl)-1-oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2-dihydroisoquinolin-7-yl)oxy)methyl)pyridine 1-oxide
• 英文别名: T-5 N-oxide；2-(4-aminophenyl)-3-methoxycarbonyl-7-(N-oxo-pyridin-2-ylmethyloxy)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1(2H)-isoquinolinone；2-(4-aminophenyl)-3-methoxycarbonyl-7-(N-oxo-2-pyridylmethyloxy)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1(2H)-isoquinolinone；Methyl 2-(4-aminophenyl)-7-[(1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)methoxy]-1-oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)isoquinoline-3-carboxylate
• CAS: 212499-40-6
• 化学式: C₃₂H₂₉N₃O₈
• 分子量: 583.598
• InChiKey: QCDDWRBKSFODJB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  43
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.16
• 拓扑面积：
  135
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(((2-(4-aminophenyl)-3-(methoxycarbonyl)-1-oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2-dihydroisoquinolin-7-yl)oxy)methyl)pyridine 1-oxide 在 盐酸 作用下， 以 乙醚 、 水 为溶剂， 以100%的产率得到2-(((2-(4-aminophenyl)-3-(methoxycarbonyl)-1-oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2-dihydroisoquinolin-7-yl)oxy)methyl)pyridine 1-oxide dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Characterization of T-5 N-Oxide Formation as the First Highly Selective Measure of CYP3A5 Activity

  摘要：

  几乎一半的处方药都是通过细胞色素 P450 3A4 和 3A5 代谢的。CYP3A4 和 3A5 的底物有很大的重叠，目前还没有办法选择性地监测这两种酶的活性，这导致了将累积活性归因于 CYP3A4 的错误习惯。CYP3A4 的表达无处不在，而 CYP3A5 的表达则是多态的，CYP3A5 表达水平的个体差异很大。临床试验表明，CYP3A5 基因型会改变药物的药代动力学。我们报告了第一种能够测定含有两种酶的生物样本中 CYP3A5 活性的工具化合物。CYP3A5 氧化 T-5 会产生一种 N -氧化物代谢物，其选择性是 CYP3A4 的 100 倍以上。T-5 N -氧化物的形成与人肝微粒体和人肝细胞中的 CYP3A5 基因型和 CYP3A5 表达水平高度相关。

  DOI：

  10.1124/dmd.113.054726
• 作为产物：
  描述：

  7-benzyloxy-2-[(4-tert-butoxycarbonylamino)phenyl]-1,2-dihydro-1-oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3-isoquinolinecarboxylic acid 在 盐酸 、 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 potassium carbonate 、 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 2-(((2-(4-aminophenyl)-3-(methoxycarbonyl)-1-oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,2-dihydroisoquinolin-7-yl)oxy)methyl)pyridine 1-oxide
  参考文献：
  名称：

  Characterization of T-5 N-Oxide Formation as the First Highly Selective Measure of CYP3A5 Activity

  摘要：

  几乎一半的处方药都是通过细胞色素 P450 3A4 和 3A5 代谢的。CYP3A4 和 3A5 的底物有很大的重叠，目前还没有办法选择性地监测这两种酶的活性，这导致了将累积活性归因于 CYP3A4 的错误习惯。CYP3A4 的表达无处不在，而 CYP3A5 的表达则是多态的，CYP3A5 表达水平的个体差异很大。临床试验表明，CYP3A5 基因型会改变药物的药代动力学。我们报告了第一种能够测定含有两种酶的生物样本中 CYP3A5 活性的工具化合物。CYP3A5 氧化 T-5 会产生一种 N -氧化物代谢物，其选择性是 CYP3A4 的 100 倍以上。T-5 N -氧化物的形成与人肝微粒体和人肝细胞中的 CYP3A5 基因型和 CYP3A5 表达水平高度相关。

  DOI：

  10.1124/dmd.113.054726

文献信息

• [EN] ISOQUINOLINONE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND THEIR USE AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS<br/>[FR] DERIVES D'ISOQUINOLINONE, PROCEDE DE PREPARATION DESDITS DERIVES ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE PHOSPHODIESTERASE
  申请人：TANABE SEIYAKU CO., LTD.

  公开号：WO1998038168A1

  公开（公告）日：1998-09-03

  (EN) An isoquinolinone derivative of formula (I) wherein Ring A and Ring B are substituted or unsubstituted benzene, R1 is (1) H, (2) substituted or unsubstituted lower alkyl, (3) substituted or unsubstituted cyclo-lower alkyl, (4) substituted or unsubstituted aryl, (5) substituted or unsubstituted heterocycle, or (6) amino optionally having one or two substitutents, R2 is -COOR3 or -CON(R4)(R5), R3 is H or ester residue, and -N(R4)(R5) is substituted or unsubstituted nitrogen-containing aliphatic heterocycle or substituted or unsubstituted amino, provided that when R1 is H or substituted or unsubstituted lower alkyl, then at least one of Ring A and Ring B is benzene being substituted by two or more lower alkoxy, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, these compounds showing cGMP-specific PDE inhibitory activity, especially, selective phosphodiesterase V (PDEV) inhibitory activity, and hence, being useful for the prophylaxis or treatment of various diseases such as chronic heart failure, angina, pulmonary hypertension, erectile dysfunction, etc.(FR) Dérivés d'isoquinolinone de formule (I) dans laquelle le noyau A et le noyau B sont benzène substitué ou non substitué, R1 est (1) H, (2) alkyle inférieur substitué ou non substitué, (3) cycloalkyle inférieur substitué ou non substitué, (4) aryle substitué ou non substitué, (5) hétérocycle substitué ou non substitué ou (6) amino ayant éventuellement un ou deux substituants, R2 est -COOR3 ou -CON(R4)(R5), R3 est H ou un reste ester et -N(R4)(R5) est un hétérocycle aliphatique contenant azote substitué ou non substitué ou amino substitué ou non substitué, à condition que lorsque R1 est H ou alkyle inférieur substitué ou non substitué, au moins l'un des noyaux A et B soit benzène substitué par deux alcoxy inférieur ou plus, ou sel pharmaceutiquement acceptable desdits composés. Lesdits composés présentent une activité d'inhibition de la photodiestérase spécifique de cGMP, en particulier une activité sélective d'inhibition de la phosphodiestérase V, et sont donc utiles pour la prophylaxie ou le traitement de diverses maladies telles que l'insuffisance cardiaque chronique, l'angine de poitrine, l'hypertension pulmonaire, la dysérection, etc.

  (I)式中的异喹啉酮衍生物，其中环A和环B是取代或未取代的苯，R1为(1)H，(2)取代或未取代的低烷基，(3)取代或未取代的环低烷基，(4)取代或未取代的芳基，(5)取代或未取代的杂环，或(6)氨基，可选地具有一个或两个取代基，R2为-COOR3或-CON(R4)(R5)，R3为H或酯残基，而-N(R4)(R5)是取代或未取代的含氮脂肪杂环或取代或未取代的氨基，但当R1为H或取代或未取代的低烷基时，至少有一个环A和环B为取代了两个或更多的低烷氧基的苯，或其药学上可接受的盐。这些化合物显示出cGMP特异性PDE抑制活性，特别是选择性磷酸二酯酶V（PDEV）抑制活性，因此，它们对于预防或治疗各种疾病如慢性心力衰竭、心绞痛、肺动脉高压、勃起功能障碍等是有用的。
• US6486155B1
  申请人：——

  公开号：US6486155B1

  公开（公告）日：2002-11-26
• Characterization of T-5 <i>N</i>-Oxide Formation as the First Highly Selective Measure of CYP3A5 Activity
  作者：Xiaohai Li、Valer Jeso、Scott Heyward、Gregory S. Walker、Raman Sharma、Glenn C. Micalizio、Michael D. Cameron

  DOI：10.1124/dmd.113.054726

  日期：2014.3

  Almost half of prescription medications are metabolized by cytochrome P450 3A4 and 3A5. CYP3A4 and 3A5 have significant substrate overlap, and there is currently no way to selectively monitor the activity of these two enzymes, which has led to the erroneous habit of attributing the cumulative activity to CYP3A4. While CYP3A4 expression is ubiquitous, CYP3A5 expression is polymorphic, with large individual differences in CYP3A5 expression level. The CYP3A5 genotype has been shown to alter the pharmacokinetics of drugs in clinical trials. We report the first tool compound capable of determining CYP3A5 activity in biologic samples containing both enzymes. Oxidation of T-5 by CYP3A5 yields an N -oxide metabolite that is over 100-fold selective over CYP3A4. Formation of T-5 N -oxide highly correlates with the CYP3A5 genotype and CYP3A5 expression levels in human liver microsomes and human hepatocytes.

  几乎一半的处方药都是通过细胞色素 P450 3A4 和 3A5 代谢的。CYP3A4 和 3A5 的底物有很大的重叠，目前还没有办法选择性地监测这两种酶的活性，这导致了将累积活性归因于 CYP3A4 的错误习惯。CYP3A4 的表达无处不在，而 CYP3A5 的表达则是多态的，CYP3A5 表达水平的个体差异很大。临床试验表明，CYP3A5 基因型会改变药物的药代动力学。我们报告了第一种能够测定含有两种酶的生物样本中 CYP3A5 活性的工具化合物。CYP3A5 氧化 T-5 会产生一种 N -氧化物代谢物，其选择性是 CYP3A4 的 100 倍以上。T-5 N -氧化物的形成与人肝微粒体和人肝细胞中的 CYP3A5 基因型和 CYP3A5 表达水平高度相关。