N-methyl-1-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-oxo-5H-benzo-[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-7-yl]-N-phenylmethanesulfonamide | 1001915-87-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: N-methyl-1-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-oxo-5H-benzo-[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-7-yl]-N-phenylmethanesulfonamide
• 英文别名: N-methyl-1-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-oxo-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-7-yl]-N-phenylmethanesulfonamide；N-methyl-1-[5-(1-methylpyrazol-4-yl)-2-oxo-7-azatricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(11),3(8),4,6,9,12,14-heptaen-14-yl]-N-phenylmethanesulfonamide
• CAS: 1001915-87-2
• 化学式: C₂₆H₂₂N₄O₃S
• 分子量: 470.552
• InChiKey: QMKJVQIUAGDPIZ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  93.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-methyl-1-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-oxo-5H-benzo-[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-7-yl]-N-phenylmethanesulfonamide 在 甲烷磺酸 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 43.0h， 以81%的产率得到1-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-oxo-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-7-yl]-N-phenylmethanesulfonic acid
  参考文献：
  名称：

  1- [3-（1-甲基-1 H-吡唑-4-基）-5-氧代-5 H-苯并[4,5]环庚[1,2 - b ]吡啶-7-基]-的发现N-（吡啶-2-基甲基）甲磺酰胺（MK-8033）：一种对c-Met活化态具有优先亲和力的特定c-Met / Ron双激酶抑制剂

  摘要：

  该报告记录了优先结合活化激酶构象的蛋白激酶特异性抑制剂的第一个实例：5 H-苯并[4,5]环庚[1,2 - b ]吡啶-5-酮11r（MK-8033） ，这是一种正在研究中的c-Met / Ron双重抑制剂，可用于治疗癌症。11r的设计基于减少该结构类别成员对CYP3A4（TDI）的时间依赖性抑制的愿望。开发了一种新颖的两步合成苄基磺酰胺的方法，以访问11r和类似物。我们根据X射线晶体学证据为观察到的选择性提供了理论依据，并与其他实例讨论了选择性趋势。重要的是11r 在c-Met扩增（GTL-16）皮下肿瘤异种移植模型中提供了对肿瘤生长的完全抑制作用，并且由于对c-Met的一系列致癌性激活突变具有同等效力，因此与无活性形式的激酶抑制剂相比可能具有优势-Met抑制剂不与活性激酶构象优先结合。

  DOI：

  10.1021/jm301619u
• 作为产物：
  描述：

  methyl {[methyl(phenyl)amino]sulfonyl}acetate 在 potassium fluoride 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 sodium hydroxide 、 sodium t-butanolate 、 tri tert-butylphosphoniumtetrafluoroborate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.25h， 生成 N-methyl-1-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-oxo-5H-benzo-[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-7-yl]-N-phenylmethanesulfonamide
  参考文献：
  名称：

  1- [3-（1-甲基-1 H-吡唑-4-基）-5-氧代-5 H-苯并[4,5]环庚[1,2 - b ]吡啶-7-基]-的发现N-（吡啶-2-基甲基）甲磺酰胺（MK-8033）：一种对c-Met活化态具有优先亲和力的特定c-Met / Ron双激酶抑制剂

  摘要：

  该报告记录了优先结合活化激酶构象的蛋白激酶特异性抑制剂的第一个实例：5 H-苯并[4,5]环庚[1,2 - b ]吡啶-5-酮11r（MK-8033） ，这是一种正在研究中的c-Met / Ron双重抑制剂，可用于治疗癌症。11r的设计基于减少该结构类别成员对CYP3A4（TDI）的时间依赖性抑制的愿望。开发了一种新颖的两步合成苄基磺酰胺的方法，以访问11r和类似物。我们根据X射线晶体学证据为观察到的选择性提供了理论依据，并与其他实例讨论了选择性趋势。重要的是11r 在c-Met扩增（GTL-16）皮下肿瘤异种移植模型中提供了对肿瘤生长的完全抑制作用，并且由于对c-Met的一系列致癌性激活突变具有同等效力，因此与无活性形式的激酶抑制剂相比可能具有优势-Met抑制剂不与活性激酶构象优先结合。

  DOI：

  10.1021/jm301619u

文献信息

• Tyrosine kinase inhibitors
  申请人：Dinsmore Christopher J.

  公开号：US20090012076A1

  公开（公告）日：2009-01-08

  The present invention relates to 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine derivatives, that are useful for treating cellular proliferative diseases, for treating disorders associated with MET activity, and for inhibiting the receptor tyrosine kinase MET. The invention also related to compositions which comprise these compounds, and methods of using them to treat cancer in mammals.

  本发明涉及对细胞增殖性疾病有用的5H-苯并[4,5]环庚[1,2-b]吡啶衍生物，用于治疗与MET活性相关的疾病，并用于抑制受体酪氨酸激酶MET。该发明还涉及包含这些化合物的组合物，以及利用它们来治疗哺乳动物癌症的方法。
• TYROSINE KINASE INHIBITORS
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：EP2049494B1

  公开（公告）日：2014-06-25
• US8101603B2
  申请人：——

  公开号：US8101603B2

  公开（公告）日：2012-01-24
• US8222269B2
  申请人：——

  公开号：US8222269B2

  公开（公告）日：2012-07-17
• [EN] TYROSINE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE
  申请人：MERCK & CO INC

  公开号：WO2008008310A2

  公开（公告）日：2008-01-17

  [EN] The present invention relates to 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine derivatives, that are useful for treating cellular proliferative diseases, for treating disorders associated with MET activity, and for inhibiting the receptor tyrosine kinase MET. The invention also related to compositions which comprise these compounds, and methods of using them to treat cancer in mammals.
  [FR] La présente invention concerne des dérivés de la 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine utilisables pour le traitement des maladies de prolifération cellulaire, pour le traitement des troubles associés à une activité MET et pour l'inhibition du récepteur à activité tyrosine kinase, MET. L'invention concerne également des compositions qui comprennent ces composés et des procédés qui les utilisent pour traiter un cancer chez des mammifères.