7-(4'-chlorobenzamido)-4-methylcoumarin | 847795-61-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 香豆素及其衍生物
• 英文名称: 7-(4'-chlorobenzamido)-4-methylcoumarin
• 英文别名: 4-chloro-N-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)benzamide；4-chloro-N-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)benzamide
• CAS: 847795-61-3
• 化学式: C₁₇H₁₂ClNO₃
• 分子量: 313.74
• InChiKey: RAZQIUFWQXXUTL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  197-198 °C(Solv: ethanol (64-17-5))
• 沸点：
  422.3±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.388±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.06
• 拓扑面积：
  55.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  7-(4'-chlorobenzamido)-4-methylcoumarin 、 碘甲烷 在 sodium hydride 作用下， 以 正己烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 5.33h， 生成
  参考文献：
  名称：

  Development of Androgen-Antagonistic Coumarinamides with a Unique Aromatic Folded Pharmacophore

  摘要：

  第一代非类固醇雄激素受体（AR）拮抗剂，如氟他胺（2a）和比卡鲁胺（3），对大多数前列腺癌患者有效，但由于AR突变，抗药性通常在几年后出现。第二代AR拮抗剂对某些这些去势抗性前列腺癌有效，但它们的结构多样性仍然有限。在这项研究中，我们设计并合成了4-甲基-7-(N-烷基-芳基羧胺基)香豆素作为AR拮抗剂候选药物，并评估它们对雄激素依赖性SC-3细胞的抑制生长活性。具有二级酰胺键的香豆素酰胺没有显示出抑制活性，但它们的N-甲基衍生物表现出AR拮抗活性。特别是，19b和31b比引物7b更有效，与羟基氟他胺（2b）相当。构象分析显示，具有二级酰胺键的无活性香豆素酰胺具有具有反式酰胺键的延伸结构，而具有活性N-甲基香豆素酰胺具有具有顺式酰胺键的折叠结构，其中两个芳香环面对面放置。对接研究表明，这种折叠结构对于与AR结合是重要的。选定的香豆素酰胺衍生物对具有T877A AR的LNCaP细胞显示出AR拮抗活性，并且它们具有弱孕酮受体（PR）拮抗活性。折叠的香豆素酰胺结构似乎是一种独特的药效团，不同于传统AR拮抗剂的药效团。

  DOI：

  10.3390/ijms21155584
• 作为产物：
  描述：

  7-氨基-4-甲基香豆素 、 4-氯苯甲酰氯 在 吡啶 作用下， 反应 2.0h， 生成 7-(4'-chlorobenzamido)-4-methylcoumarin
  参考文献：
  名称：

  Development of Androgen-Antagonistic Coumarinamides with a Unique Aromatic Folded Pharmacophore

  摘要：

  第一代非类固醇雄激素受体（AR）拮抗剂，如氟他胺（2a）和比卡鲁胺（3），对大多数前列腺癌患者有效，但由于AR突变，抗药性通常在几年后出现。第二代AR拮抗剂对某些这些去势抗性前列腺癌有效，但它们的结构多样性仍然有限。在这项研究中，我们设计并合成了4-甲基-7-(N-烷基-芳基羧胺基)香豆素作为AR拮抗剂候选药物，并评估它们对雄激素依赖性SC-3细胞的抑制生长活性。具有二级酰胺键的香豆素酰胺没有显示出抑制活性，但它们的N-甲基衍生物表现出AR拮抗活性。特别是，19b和31b比引物7b更有效，与羟基氟他胺（2b）相当。构象分析显示，具有二级酰胺键的无活性香豆素酰胺具有具有反式酰胺键的延伸结构，而具有活性N-甲基香豆素酰胺具有具有顺式酰胺键的折叠结构，其中两个芳香环面对面放置。对接研究表明，这种折叠结构对于与AR结合是重要的。选定的香豆素酰胺衍生物对具有T877A AR的LNCaP细胞显示出AR拮抗活性，并且它们具有弱孕酮受体（PR）拮抗活性。折叠的香豆素酰胺结构似乎是一种独特的药效团，不同于传统AR拮抗剂的药效团。

  DOI：

  10.3390/ijms21155584

文献信息

• Ronad, Pradeepkumar M.; Hunashal, Rajesh D.; Darbhamalla, Satyanarayana, Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 2008, vol. 58, # 12, p. 641 - 646
  作者：Ronad, Pradeepkumar M.、Hunashal, Rajesh D.、Darbhamalla, Satyanarayana、Maddi, Veeresh S.

  DOI：——

  日期：——
• 7‐Amidocoumarins as Multitarget Agents against Neurodegenerative Diseases: Substitution Pattern Modulation
  作者：Fernanda Rodríguez‐Enríquez、Dolores Viña、Eugenio Uriarte、Reyes Laguna、Maria J. Matos

  DOI：10.1002/cmdc.202000454

  日期：2021.1.8

  This study explores the potential of 7‐amidocoumarins as multitarget agents against Parkinson's and Alzheimer's diseases, by modulating the substitution patterns within the scaffold. Sixteen compounds were synthesized via 7‐amino‐4‐methylcoumarin acylation, and in vitro evaluation of the molecules against hMAO‐A, hMAO‐B, hAChE, hBuChE and hBACE1 was performed. Five compounds turned out to be potent

  本研究通过调节支架内的替代模式，探索了 7-氨基香豆素作为抗帕金森病和阿尔茨海默病的多靶点药物的潜力。通过7-氨基-4-甲基香豆素酰化合成了 16 种化合物，并针对h MAO-A、h MAO-B、h AChE、h BuChE 和h BACE1对这些分子进行了体外评估。五种化合物被证明是有效的和选择性ħ在纳摩尔范围内MAO-B抑制剂，六显示的抑制活性ħ MAO-A在低微摩尔范围内，一个显示ħ乙酰胆碱酯酶抑制活性，另一种h BACE1 抑制活性。研究了 7-(4'-氯苯甲酰胺基)-4-甲基香豆素 ( 10 ) 的MAO-B 可逆性，该化合物是一种可逆抑制剂。还研究了对运动皮层神经元的神经毒性和对 H 2 O 2 的神经保护作用，证实了这些分子的安全性。最后，还计算了理论 ADME 特性，表明这些分子是优化先导化合物的良好候选者。结果表明，通过调节支架第 7 位的取代模式，可以实现选择性或多目标分子。
• Development of Androgen-Antagonistic Coumarinamides with a Unique Aromatic Folded Pharmacophore
  作者：Hitomi Koga、Mai Negishi、Marie Kinoshita、Shinya Fujii、Shuichi Mori、Mari Ishigami-Yuasa、Emiko Kawachi、Hiroyuki Kagechika、Aya Tanatani

  DOI：10.3390/ijms21155584

  日期：——

  First-generation nonsteroidal androgen receptor (AR) antagonists, such as flutamide (2a) and bicalutamide (3), are effective for most prostate cancer patients, but resistance often appears after several years due to the mutation of AR. Second-generation AR antagonists are effective against some of these castration-resistant prostate cancers, but their structural variety is still limited. In this study, we designed and synthesized 4-methyl-7-(N-alkyl-arylcarboxamido)coumarins as AR antagonist candidates and evaluated their growth-inhibitory activity toward androgen-dependent SC-3 cells. Coumarinamides with a secondary amide bond did not show inhibitory activity, but their N-methylated derivatives exhibited AR-antagonistic activity. Especially, 19b and 31b were more potent than the lead compound 7b, which was comparable to hydroxyflutamide (2b). Conformational analysis showed that the inactive coumarinamides with a secondary amide bond have an extended structure with a trans-amide bond, while the active N-methylated coumarinamides have a folded structure with a cis-amide bond, in which the two aromatic rings are placed face-to-face. Docking study suggested that this folded structure is important for binding to AR. Selected coumarinamide derivatives showed AR-antagonistic activity toward LNCaP cells with T877A AR, and they had weak progesterone receptor (PR)-antagonistic activity. The folded coumarinamide structure appears to be a unique pharmacophore, different from those of conventional AR antagonists.

  第一代非类固醇雄激素受体（AR）拮抗剂，如氟他胺（2a）和比卡鲁胺（3），对大多数前列腺癌患者有效，但由于AR突变，抗药性通常在几年后出现。第二代AR拮抗剂对某些这些去势抗性前列腺癌有效，但它们的结构多样性仍然有限。在这项研究中，我们设计并合成了4-甲基-7-(N-烷基-芳基羧胺基)香豆素作为AR拮抗剂候选药物，并评估它们对雄激素依赖性SC-3细胞的抑制生长活性。具有二级酰胺键的香豆素酰胺没有显示出抑制活性，但它们的N-甲基衍生物表现出AR拮抗活性。特别是，19b和31b比引物7b更有效，与羟基氟他胺（2b）相当。构象分析显示，具有二级酰胺键的无活性香豆素酰胺具有具有反式酰胺键的延伸结构，而具有活性N-甲基香豆素酰胺具有具有顺式酰胺键的折叠结构，其中两个芳香环面对面放置。对接研究表明，这种折叠结构对于与AR结合是重要的。选定的香豆素酰胺衍生物对具有T877A AR的LNCaP细胞显示出AR拮抗活性，并且它们具有弱孕酮受体（PR）拮抗活性。折叠的香豆素酰胺结构似乎是一种独特的药效团，不同于传统AR拮抗剂的药效团。