(E)-3-(2-chloro-4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4-yl)methoxy)styryl)benzoic acid | 278779-30-9

• 物质功能分类: 生物 - 细胞培养 - 添加剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二苯乙烯类
• 英文名称: (E)-3-(2-chloro-4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4-yl)methoxy)styryl)benzoic acid
• 英文别名: GW 4064；3-(2,6-dichlorophenyl)-4-(3'-carboxy-2-chlorostilben-4-yl)oxymethyl-5-isopropylisoxazole；3-[(E)-2-[2-chloro-4-[[3-(2,6-dichlorophenyl)-5-propan-2-yl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethenyl]benzoic acid
• CAS: 278779-30-9；1089660-72-9
• 化学式: C₂₈H₂₂Cl₃NO₄
• 分子量: 542.846
• InChiKey: BYTNEISLBIENSA-MDZDMXLPSA-N

物化性质

• 熔点：
  >175°C (dec.)
• 沸点：
  702.1±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.367±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：可溶10mg/mL，澄清

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  8.3
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.14
• 拓扑面积：
  72.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 危险类别码：
  R22,R36
• 安全说明：
  S26
• 危险标志：
  GHS07
• 危险性描述：
  H302,H319,H413
• 危险性防范说明：
  P305 + P351 + P338

制备方法与用途

生物活性

GW4064 是一种 farnesoid X receptor (FXR) 激动剂，在 CV1 细胞系中的 EC50 值为 65 nM。当浓度达到 1 μM 时，GW4064 对其他核受体没有活性。在 MCF-7 细胞中，GW4064 可以刺激自噬。

靶点

Target	Value
FXR (CV1)	65 nM (EC50)

体外研究

GW4064 是一种完全激动剂，在转染有鼠源和人源 FXR 表达载体以及确定报告基因的 CV-1 细胞中，其 EC50 值分别为 80 和 90 nM。直到 1 μM 浓度时，GW4064 对其他核受体如维甲酸受体均无活性。因此，GW4064 是一种强效且选择性的非类固醇 FXR 激动剂。

体内研究

大鼠的药代动力学研究表明，GW4064 的口服生物利用度为 10%，其半衰期（t1/2）为 3.5 小时。Fisher 大鼠通过剂量喂养给药后，在第 7 天，处理组的大鼠血清甘油三酯水平下降，并表现出剂量依赖性。

用途

GW-4064 是一种有效的 FXR 激动剂（EC50=15 nM），在最高浓度为 1 μM 的情况下对其他核受体如维甲酸受体无活性。它能够上调前脂肪细胞和 HepG2 细胞中的脂联素表达，并减少 LPS 刺激下促炎细胞因子的诱导。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (E)-3-(2-chloro-4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4-yl)methoxy)styryl)benzoic acid 在 tris(bipyridine)ruthenium(II) dichloride hexahydrate 作用下， 以 氘代二甲亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 C₂₈H₂₂Cl₃NO₄
  参考文献：
  名称：

  通过光催化异构化对治疗剂进行光化学控制

  摘要：

  使用 Ru(bpy) 3 Cl 2光催化剂，可以实现一系列基于烯烃核心的药物的快速反式到顺式异构化。其中包括康布他汀 A-4 (CA-4)，一种肿瘤学临床候选药物和白藜芦醇衍生物，允许它们在纤维素活化中具有选择性。这为未经修饰的药剂的快速原位激活提供了一个新平台。

  DOI：

  10.1002/anie.202203390
• 作为产物：
  描述：

  [3-(2,6-二氯苯基)-5-异丙基异恶唑-4-基]甲醇 在 lithium hydroxide 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 焦磷酸硫胺素 、 sodium hydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 33.0h， 生成 (E)-3-(2-chloro-4-((3-(2,6-dichlorophenyl)-5-isopropylisoxazol-4-yl)methoxy)styryl)benzoic acid
  参考文献：
  名称：

  Identification of a Chemical Tool for the Orphan Nuclear Receptor FXR

  摘要：

  DOI：

  10.1021/jm0002127

文献信息

• [EN] HORMONE RECEPTOR MODULATORS FOR TREATING METABOLIC MUTAGENIC AND FIBROTIC CONDITIONS AND DISORDERS<br/>[FR] MODULATEURS DU RÉCEPTEUR HORMONAL POUR LE TRAITEMENT D'ÉTATS ET DE TROUBLES MÉTABOLIQUES MUTAGÈNES ET FIBROTIQUES
  申请人：ARDELYX INC

  公开号：WO2019055808A1

  公开（公告）日：2019-03-21

  The invention relates to activators of FXR useful in the treatment of autoimmune disorders, liver disease, intestinal disease, kidney disease, cancer, and other diseases in which FXR plays a role, having the Formula (I): wherein L1, A, X1, X2, Y1, Y2, Y3, Y4, R1, R2, and R3 are described herein.

  这项发明涉及FXR的激活剂，可用于治疗自身免疫性疾病、肝病、肠道疾病、肾脏疾病、癌症以及FXR发挥作用的其他疾病，其化学式为（I）：其中L1、A、X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2和R3如本文所述。
• CYCLIC TETRAMER COMPOUNDS AS PROPROTEIN CONVERTASE SUBTILISIN/KEXIN TYPE 9 (PCSK9) INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：US20200164024A1

  公开（公告）日：2020-05-28

  The disclosure relates to inhibitors of PCSK9 useful in the treatment of cholesterol lipid metabolism, and other diseases in which PCSK9 plays a role, having the Formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, prodrug, stereoisomer, N-oxide, or tautomer thereof, wherein R 1 , R 1 , R 1 , R 1 , R 1 , R 1 , R 1 , R 1 , R 1 , X 1 , X 2 , and X 3 are described herein.

  该披露涉及对PCSK9的抑制剂，用于治疗胆固醇脂质代谢以及其他PCSK9发挥作用的疾病，其化学式为(I)： 或其药用可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、N-氧化物或互变异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X1、X2和X3如本文所述。
• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING FARNESOID X RECEPTORS<br/>[FR] COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS POUR MODULER DES RÉCEPTEURS FARNESOÏDE X
  申请人：IRM LLC

  公开号：WO2015069666A1

  公开（公告）日：2015-05-14

  The present invention relates to compounds of Formula I, a stereoisomer, enantiomer, a pharmaceutically acceptable salt or an amino acid conjugate thereof; wherein variables are as defined herein; and their pharmaceutical compositions, which are useful as modulators of the activity of Farnesoid X receptors (FXR).

  本发明涉及公式I的化合物，其立体异构体，对映异构体，药用可接受的盐或其氨基酸结合物；其中变量如本文所定义；以及它们的药物组合物，其作为法尼索酸X受体（FXR）活性调节剂是有用的。
• [EN] MODULATORS OF MAS-RELATED G-PROTEIN RECEPTOR X4 AND RELATED PRODUCTS AND METHODS<br/>[FR] MODULATEURS DU RÉCEPTEUR X4 DE LA PROTÉINE G ASSOCIÉE À MAS ET PRODUITS ET PROCÉDÉS ASSOCIÉS
  申请人：ESCIENT PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2020198537A1

  公开（公告）日：2020-10-01

  Methods are provided for modulating MRGPR X4 generally, or for treating a MRGPR X4 dependent condition more specifically, by contacting the MRGPR X4 or administering to a subject in need thereof, respectively, an effective amount of a compound having the structure of Formula (I): (I) or a pharmaceutically acceptable isomer, racemate, hydrate, solvate, isotope, or salt thereof, wherein n, x, A, Q1, Q2, Z, R, R1, R2, R3, R4 and R5 are as defined herein. Pharmaceutical compositions containing such compounds, as well as to compounds themselves, are also provided.

  提供了一种通过接触MRGPR X4或向需要的受试者施用具有以下结构的化合物的有效量，从而对MRGPR X4进行调节，或更具体地用于治疗依赖于MRGPR X4的疾病，其中该结构为Formula (I): (I)或其药学上可接受的异构体、拉克酸盐、水合物、溶剂合物、同位素或盐，其中n、x、A、Q1、Q2、Z、R、R1、R2、R3、R4和R5的定义如本文所述。还提供了含有这些化合物的药物组合物，以及化合物本身。
• [EN] FUSED TRICYCLIC PYRAZOLE DERIVATIVES USEFUL FOR MODULATING FARNESOID X RECEPTORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRAZOLE TRICYCLIQUES FUSIONNÉS UTILES POUR MODULER DES RÉCEPTEURS FARNÉSOÏDES X
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016174616A1

  公开（公告）日：2016-11-03

  The present invention relates to compounds of Formula I, a stereoisomer, enantiomer, a pharmaceutically acceptable salt or an amino acid conjugate thereof; wherein variables are as defined herein; and their pharmaceutical compositions, which are useful as modulators of the activity of Farnesoid X receptors (FXR).

  本发明涉及公式I的化合物、立体异构体、对映体、药用可接受的盐或其氨基酸结合物；其中变量如本文所定义；以及它们的药用组合物，用作法尼索尔X受体（FXR）活性调节剂。