为了合成可能通过抑制拓扑异构酶I(Topo I)起作用的潜在抗癌药,制备了
喜树碱(C
PT)7位上的一系列新的氧亚
氨基甲基衍
生物。合成依赖于20S-C
PT-7-醛或20S-C
PT-7-酮与烷基,芳基,杂芳基,芳基烷基和杂芳基烷基O取代的
羟胺的缩合。测试了这些化合物在体外对H460非小肺癌
细胞系的细胞毒性活性,该活性针对0.01-0.3 microM范围内的37种化合物中的24种。Q
SAR分析表明,亲脂性是与细胞毒性相关的主要参数。对DNA-Topo I-药物可裂解复合物的研究表明,细胞毒性与Topo I抑制之间存在大致平行的关系。NaCl介导的三元复合物破坏后DNA裂解的持续性表明,对于最有效的化合物(例如15),细胞毒性至少部分与复合物的稳定有关,这也得到了DNA-的持续性的支持。药物处理细胞中的酶复合物。使用人肺肿瘤异种移植模型,与托泊替康直接比较,评估了最有效类似物(15)的体内抗肿瘤功效。在最佳剂量(2-3