(±)-5-iodo-1-(tetrahydrothien-2-yl)cytosine | 945980-58-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: (±)-5-iodo-1-(tetrahydrothien-2-yl)cytosine
• CAS: 945980-58-5
• 化学式: C₈H₁₀IN₃OS
• 分子量: 323.157
• InChiKey: XSIFILNRRBWWKS-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.46
• 重原子数：
  14.0
• 可旋转键数：
  1.0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  60.91
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  5.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(prop-2-yn-1-yl)cyclopropanesulfonamide 、 (±)-5-iodo-1-(tetrahydrothien-2-yl)cytosine 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 copper(l) iodide 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以67 %的产率得到N-(3-(4-amino-2-oxo-1-(tetrahydrothiophen-2-yl)-1,2-dihydropyrimidin-5-yl)prop-2-yn-1-yl)cyclopropanesulfonamide
  参考文献：
  名称：

  Exploring the Translational Gap of a Novel Class of Escherichia coli IspE Inhibitors

  摘要：

  摘要 新型抗生素的发现需要多学科方法来获得目标酶和细菌活性，同时力求对哺乳动物细胞具有选择性。在此，我们报告了通过对大肠杆菌 IspE 晶体结构进行基于结构的虚拟筛选活动而确定的片段样命中物的多参数优化。随后的药物化学设计产生了一类新型大肠杆菌 IspE 抑制剂，对致病性更强的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌也有活性。虽然细胞毒性仍然是该系列的一个挑战，但它为同时平衡酶靶和细菌活性的分子特性提供了新的见解，也为开发具有新作用模式的 IspE 抑制剂提供了新的起点。

  DOI：

  10.1002/cmdc.202300346
• 作为产物：
  描述：

  四甲基亚砜 、 5-碘胞核嘧啶 在 三氟甲磺酸三甲基硅酯 、 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 以24 %的产率得到(±)-5-iodo-1-(tetrahydrothien-2-yl)cytosine
  参考文献：
  名称：

  Exploring the Translational Gap of a Novel Class of Escherichia coli IspE Inhibitors

  摘要：

  摘要 新型抗生素的发现需要多学科方法来获得目标酶和细菌活性，同时力求对哺乳动物细胞具有选择性。在此，我们报告了通过对大肠杆菌 IspE 晶体结构进行基于结构的虚拟筛选活动而确定的片段样命中物的多参数优化。随后的药物化学设计产生了一类新型大肠杆菌 IspE 抑制剂，对致病性更强的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌也有活性。虽然细胞毒性仍然是该系列的一个挑战，但它为同时平衡酶靶和细菌活性的分子特性提供了新的见解，也为开发具有新作用模式的 IspE 抑制剂提供了新的起点。

  DOI：

  10.1002/cmdc.202300346

文献信息

• Inhibitors of the kinase IspE: structure–activity relationships and co-crystal structure analysis
  作者：Anna K. H. Hirsch、Magnus S. Alphey、Susan Lauw、Michael Seet、Luzi Barandun、Wolfgang Eisenreich、Felix Rohdich、William N. Hunter、Adelbert Bacher、François Diederich

  DOI：10.1039/b804375b

  日期：——

  Enzymes of the non-mevalonate pathway for isoprenoid biosynthesis are therapeutic targets for the treatment of important infectious diseases. Whereas this pathway is absent in humans, it is used by plants, many eubacteria and apicomplexan protozoa, including major human pathogens such as Plasmodium falciparum and Mycobacterium tuberculosis. Herein, we report on the design, preparation and biological evaluation of a new series of ligands for IspE protein, a kinase from this pathway. These inhibitors were developed for the inhibition of IspE from Escherichia coli, using structure-based design approaches. Structure–activity relationships (SARs) and a co-crystal structure of Aquifex aeolicus IspE bound to a representative inhibitor validate the proposed binding mode. The crystal structure shows that the ligand binds in the substrate–rather than the adenosine 5′-triphosphate (ATP)-binding pocket. As predicted, a cyclopropyl substituent occupies a small cavity not used by the substrate. The optimal volume occupancy of this cavity is explored in detail. In the co-crystal structure, a diphosphate anion binds to the Gly-rich loop, which normally accepts the triphosphate moiety of ATP. This structure provides useful insights for future structure-based developments of inhibitors for the parasite enzymes.

  非甲羟戊酸途径合成类异戊二烯的酶是治疗重要传染病的关键药物靶点。虽然人类体内不存在这条途径,但植物、许多真细菌和顶复门原虫(包括诸如恶性疟原虫和结核分枝杆菌等主要人类病原体)都利用该途径。本文报道了针对该途径中的蛋白激酶IspE,设计、制备以及生物评价的一系列新型配体。这些抑制剂是基于结构的药物设计方法,通过抑制大肠杆菌的IspE蛋白而开发的。活性−结构关系(SARs)和与代表性抑制剂共同结晶的 Aquifex aeolicus IspE 的相关晶体结构验证了预期的结合模式。晶体结构显示,配体结合位点是底物结合口袋,而不是腺苷5'-三磷酸(ATP)结合位点。预测显示,环丙基取代基占据了一个非底物所用的小空腔。我们详细探讨了这个空腔的最佳体积占据。在共晶结构中,二磷酸阴离子与具有丰富甘氨酸的环结合,后者通常结合ATP的三磷酸部分。该结构为未来基于结构的药物设计方法开发顶复门寄生虫酶的抑制剂提供了有用的参考。
• 5-Substituted (1-Thiolan-2-yl)cytosines as Inhibitors of<i>A. aeolicus</i>and<i>E. coli</i>IspE Kinases: Very Different Affinities to Similar Substrate-Binding Sites
  作者：Andri P. Schütz、Sebastian Locher、Bruno Bernet、Boris Illarionov、Markus Fischer、Adelbert Bacher、François Diederich

  DOI：10.1002/ejoc.201201454

  日期：2013.2

  pathway is the kinase IspE, and we report here the development and biological evaluation of new ligands for this enzyme from Escherichia coli and Aquifex aeolicus species as model systems for the pathogenic enzymes. The study focuses on analysis of the methylerythritol pocket of the 4-diphosphocytidyl-2-C-methyl-D-erythritol binding site. A series of 5-substituted 1-(thiolan-2-yl)cytosines with increasingly

  用于类异戊二烯生物合成的非甲羟戊酸途径的酶是开发用于治疗重要传染病的选择性药物的潜在新靶点。该途径被主要的人类病原体使用，例如恶性疟原虫和结核分枝杆菌，但人类不使用。该途径中的第四种酶是激酶 IspE，我们在此报告了来自大肠杆菌和 Aquifex aeolicus 物种的这种酶的新配体的开发和生物学评估，作为致病酶的模型系统。该研究的重点是分析 4-diphosphocytidyl-2-C-methyl-D-erythritol 结合位点的甲基赤藓糖醇口袋。合成了一系列具有越来越多极性取代基的 5-取代的 1-(硫戊环-2-基)胞嘧啶，选择该子袋中可能的水替代品以及配体的高水溶性。体外研究显示对大肠杆菌 IspE 的 IC50 值在微摩尔范围内，但出人意料的是，在生物测试的测量范围内对 A.aeolicus IspE 没有抑制作用。
• Imidazole- and Benzimidazole-Based Inhibitors of the Kinase IspE: Targeting the Substrate-Binding Site and the Triphosphate-Binding Loop of the ATP Site
  作者：Paolo Mombelli、Camille Le Chapelain、Noah Munzinger、Evelyne Joliat、Boris Illarionov、W. Bernd Schweizer、Anna K. H. Hirsch、Markus Fischer、Adelbert Bacher、François Diederich

  DOI：10.1002/ejoc.201201467

  日期：2013.2

  but not in humans. Herein, the structure-based design, synthesis, and biological evaluation of a series of inhibitors featuring a central imidazole or benzimidazole scaffold for the kinase IspE from E. coli, a model for the corresponding malarial enzyme, are described. Optimization of the binding preferences of the hydrophobic sub-pocket at the substrate-binding site allowed IC50 values in the lower

  生成类异戊二烯的不依赖甲羟戊酸的生物合成途径中的酶是开发新候选药物的有吸引力的目标，特别是针对疟疾和结核病，因为它们存在于主要的人类病原体中，但不存在于人类中。在此，描述了一系列抑制剂的基于结构的设计、合成和生物学评估，这些抑制剂具有来自大肠杆菌的激酶 IspE 的中心咪唑或苯并咪唑支架，是相应的疟疾酶模型。在底物结合位点处疏水性子袋的结合偏好的优化允许达到较低微摩尔范围内的 IC50 值。使用 1,2-二取代咪唑中心核的构效关系研究表明，脂环部分比子口袋更适合