5,6-dichloro-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-one | 58859-51-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 英文名称: 5,6-dichloro-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-one
• 英文别名: 5,6-dichloro-1-(piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one；5,6-Dichlor-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on；5,6-dichloro-1-piperidin-4-yl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-one；5,6-dichloro-3-piperidin-4-yl-1H-benzimidazol-2-one
• CAS: 58859-51-1
• 化学式: C₁₂H₁₃Cl₂N₃O
• 分子量: 286.161
• InChiKey: UBANYIIUQXCNNW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  202-203 °C
• 密度：
  1.415±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  44.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5,6-dichloro-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-one 在 三乙酰氧基硼氢化钠 、 溶剂黄146 作用下， 以 乙醇 、 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 1-(1-(4-bromo-2-fluorobenzyl)piperidin-4-yl)-5,6-dichloro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one methanesulfonate
  参考文献：
  名称：

  Optimization of a Series of Mu Opioid Receptor (MOR) Agonists with High G Protein Signaling Bias

  摘要：

  While mu opioid receptor (MOR) agonists are especially effective as broad-spectrum pain relievers, it has been exceptionally difficult to achieve a clear separation of analgesia from many problematic side effects. Recently, many groups have sought MOR agonists that induce minimal beta arrestin-mediated signaling because MOR agonist-treated beta arrestin2 knockout mice were found to display enhanced antinociceptive effects with significantly less respiratory depression and tachyphylaxis. Substantial data now exists to support the premise that G protein signaling biased MOR agonists can be effective analgesic agents. We recently showed that, within a chemical series, the degree of bias correlates linearly with the magnitude of the respiratory safety index. Herein we describe the synthesis and optimization of piperidine benzimidazolone MOR agonists that together display a wide range of bias (G/beta arr2). We identify structural features affecting potency and maximizing bias and show that many compounds have desirable properties, such as long half-lives and high brain penetration.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01136
• 作为产物：
  描述：

  Ethyl 4-(2-amino-4,5-dichloroanilino)piperidine-1-carboxylate 在 sodium hydroxide 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 5,6-dichloro-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-one
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and neuroleptic activity of a series of 1-[1-(benzo-1,4-dioxan-2-ylmethyl)-4-piperidinyl]benzimidazolone derivatives

  摘要：

  A series of 1-[1-(benzo-1,4-dioxan-2-ylmethyl)-4-piperidinyl]benzimid azolones with various substituents in both aromatic rings have been synthesized and tested for neuroleptic activity (antiapomorphine effects and [3H]spiroperidol binding) as well as extrapyramidal effects (cataleptogenic effect). A strong dependence of activity on the 5-substituent in the benzimidazolone moiety could be demonstrated. Some compounds show a large split between the desired antiapomorphine and the undesired extrapyramidal effect. From these, 1-[1-(benzo-1,4-dioxan-2-ylmethyl)-4-piperidinyl]-5-chlor obenzimidazol-2-one hydrochloride (HR 723), 12, has been selected for further preclinical and toxicological profiling.

  DOI：

  10.1021/jm00388a012

文献信息

• 1-[3-(Diarylamino)propyl]piperidines and Related Compounds, Potential Antipsychotic Agents with Low Cataleptogenic Profiles
  作者：Lawrence D. Wise、Ian C. Pattison、Donald E. Butler、Horace A. DeWald、Edward P. Lewis、Sandra J. Lobbestael、Ivan C. Nordin、B. P. H. Poschel、Linda L. Coughenour

  DOI：10.1021/jm50001a013

  日期：1985.5

  antagonist pharmacophore, a series of 1-[3-(diarylamino)propyl]piperidines and related compounds was synthesized and evaluated for potential antipsychotic activity. For a rapid measure of activity, the target compounds were initially screened in vitro for inhibition of [3H]haloperidol binding and in vivo in a test of locomotor activity. Behavioral efficacy of compounds identified from the initial screens

  基于突触后多巴胺能拮抗剂药效基团的结构模型，合成了一系列1- [3-（二芳基氨基）丙基]哌啶及其相关化合物，并评估了其潜在的抗精神病活性。为了快速测定活性，首先在体外测试了目标化合物对[3H]氟哌啶醇结合的抑制作用，然后在体内进行了运动活性测试。通过抑制高基线内侧前脑束自我刺激测试模型，可以更准确地测量从初始筛选中鉴定出的化合物的行为功效。这些化合物引起锥体束外副作用的倾向通过使用大鼠僵直方法进行评估。在这些测试模型的基础上，我们表明1-（4，4-二芳基丁基）哌啶可有利地被氮原子取代。1- [3-（二芳基氨基）丙基]哌啶比相应的1-（4,4-二芳基丁基）哌啶具有较低的致敏性。有效剂量和致死剂量之间间隔最大的化合物是8- [3- [双[4-（氟代苯基）氨基]丙基] -1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4]。5] decan-4-one（6），1- [1- [3- [双（4-（氟代苯基）氨基]丙基]
• Benzimidazolinone derivatives
  申请人：Janssen Pharmaceutica N.V.

  公开号：US03989707A1

  公开（公告）日：1976-11-02

  Novel benzimidazolinone derivatives and therapeutically acceptable acid addition salts thereof, said compounds being useful as long acting neuroleptic agents.

  小说苯并咪唑啉衍生物及其治疗上可接受的酸盐，这些化合物可作为长效神经阻滞剂。
• N-Oxacyclyl-Alkylpiperidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und deren Verwendung
  申请人：HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：EP0068261A1

  公开（公告）日：1983-01-05

  Es werden Verbindungen der Formel 1 beschrieben, in der n eins, zwei oder drei; p und q eine ganze Zahl von eins bis drei, wobei (p+q) die Zahl vier ist; Ph unsubstituiertes 1,2-Phenylen oder 1,2-Phenylen, welches einen bis drei gleiche oder verschiedene und voneinander unabhängige Substituenten trägt; als solche Substituenten kommen geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylendioxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Formyl oder Alkanoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in Betracht; R' und R2 gleich oder verschieden und voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; R3 und R4 gleich oder verschieden und voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R3 und R4 zusammen gleich Ph (wie oben definiert) oder zusammen Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, geradkettig oder verzweigt; R5 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl, ggf. durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylendioxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Formyl, Alkanoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert; X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Imine oder Alkylimino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe bedeuten. Außerdem werden Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen angegeben. Sie zeichnen sich als Arzneimittel vor allem durch antipsychotische Wirkungen aus.

  式 1 的连接 中描述了 n 是 1、2 或 3； p 和 q 为一至三的整数，其中 (p+q) 为四； Ph 是未取代的 1,2-亚苯基或带有 1 至 3 个相同或不同且相互独立取代基的 1,2-亚苯基；合适的取代基包括具有 1 至 6 个碳原子的直链或支链烷基、具有 1 至 4 个碳原子的烷氧基、具有 1 或 2 个碳原子的亚烷基二氧基、卤素、三氟甲基、硝基、甲酰基或具有 1 至 3 个碳原子的烷酰基； R' 和 R2 相同或不同，独立地为氢或具有 1 至 5 个碳原子的烷基； R3 和 R4 相同或不同，且独立地为氢或 1 至 5 个碳原子的烷基；或 R3 和 R4 同等于 Ph（如上定义）或同等于 1 至 5 个碳原子的直链或支链亚烷基； R5 是氢、1 至 5 个碳原子的烷基、苯基，可选择被 1 至 6 个碳原子的直链或支链烷基、1 至 4 个碳原子的烷氧基、1 或 2 个碳原子的亚烷基二氧基、卤素、三氟甲基、硝基、甲酰基、1 至 3 个碳原子的烷酰基单取代或二取代； X 是氧原子或硫原子、亚胺或 1 至 4 个碳原子的烷基亚氨基，以及 Y 是氧原子、硫原子或亚磺酰基 给出。此外，还给出了这些化合物的制备工艺。作为药用产品，它们的主要特点是具有抗精神病作用。
• Synthesis and neuroleptic activity of a series of 1-[1-(benzo-1,4-dioxan-2-ylmethyl)-4-piperidinyl]benzimidazolone derivatives
  作者：Rainer Henning、Rudolf Lattrell、Hermann J. Gerhards、Margret Leven

  DOI：10.1021/jm00388a012

  日期：1987.5

  A series of 1-[1-(benzo-1,4-dioxan-2-ylmethyl)-4-piperidinyl]benzimid azolones with various substituents in both aromatic rings have been synthesized and tested for neuroleptic activity (antiapomorphine effects and [3H]spiroperidol binding) as well as extrapyramidal effects (cataleptogenic effect). A strong dependence of activity on the 5-substituent in the benzimidazolone moiety could be demonstrated. Some compounds show a large split between the desired antiapomorphine and the undesired extrapyramidal effect. From these, 1-[1-(benzo-1,4-dioxan-2-ylmethyl)-4-piperidinyl]-5-chlor obenzimidazol-2-one hydrochloride (HR 723), 12, has been selected for further preclinical and toxicological profiling.
• HENNING R.; LATTRELL R.; GARHARDS H. J.; LEVEN M., J. MED. CHEM., 30,(1987) N 5, 814-819
  作者：HENNING R.、 LATTRELL R.、 GARHARDS H. J.、 LEVEN M.

  DOI：——

  日期：——