ethyl (2S)-2-[[2-[3-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-2-[2-bis[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]phosphorylethoxy]propoxy]ethyl-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]phosphoryl]amino]-3-phenylpropanoate | 1427428-96-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: ethyl (2S)-2-[[2-[3-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-2-[2-bis[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]phosphorylethoxy]propoxy]ethyl-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]phosphoryl]amino]-3-phenylpropanoate
• CAS: 1427428-96-3
• 化学式: C₅₆H₇₃N₉O₁₃P₂
• 分子量: 1142.2
• InChiKey: CUBIKZUIXDOEGK-WDLUCONISA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.1
• 重原子数：
  80
• 可旋转键数：
  39
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  291
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  19

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl (2S)-2-[[2-[3-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-2-[2-bis[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]phosphorylethoxy]propoxy]ethyl-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]phosphoryl]amino]-3-phenylpropanoate 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 0.33h， 以13%的产率得到ethyl (2S)-2-[[2-[3-(2-amino-8-bromo-6-oxo-1H-purin-9-yl)-2-[2-bis[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]phosphorylethoxy]propoxy]ethyl-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]phosphoryl]amino]-3-phenylpropanoate
  参考文献：
  名称：

  恶性疟原虫和人次黄嘌呤-鸟嘌呤-（黄嘌呤）磷酸核糖基转移酶抑制剂的不对称无环核苷双膦酸酯的合成和评价

  摘要：

  无环核苷双膦酸酯（ANbPs）以前已被证明是人次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（HGPRT）和恶性疟原虫（Pf）次黄嘌呤-鸟嘌呤-黄嘌呤磷酸核糖基转移酶（Pf HGXPRT）的良好抑制剂。在该支架的基础上，合成了一系列新的ANbP。这些新的ANbP中的一种，[3-（鸟嘌呤-9-基）-2-（（2-膦酰基乙氧基）甲基）丙氧基]甲基膦酸，对人HGPRT和Pf HGXPRT的K i值分别为6和70 nM 。这些低的K i值是通过在连接N 9的连接基中插入一个额外的碳原子来实现的鸟嘌呤的一个原子与一个膦酸酯基团相连。该ANbP与人类HGPRT形成复合物的晶体结构已确定为2.0Å分辨率，表明其填充了活性位点的三个关键口袋。这些化合物中最有效的氨基磷酸酯前药在Pf系中的微摩尔浓度范围内IC 50值低，在人A549细胞中的毒性低，表明这些ANbPs是出色的抗疟药领先者。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00926
• 作为产物：
  描述：

  2-amino-9-[2,3-bis(2-diethoxyphosphorylethoxy)propyl]-1H-purin-6-one 在 吡啶 、 2,2'-二硫二吡啶 、 溴 、 三乙胺 、 三苯基膦 作用下， 以 四氯化碳 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 72.0h， 生成 ethyl (2S)-2-[[2-[3-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-2-[2-bis[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]phosphorylethoxy]propoxy]ethyl-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]phosphoryl]amino]-3-phenylpropanoate
  参考文献：
  名称：

  恶性疟原虫和人次黄嘌呤-鸟嘌呤-（黄嘌呤）磷酸核糖基转移酶抑制剂的不对称无环核苷双膦酸酯的合成和评价

  摘要：

  无环核苷双膦酸酯（ANbPs）以前已被证明是人次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（HGPRT）和恶性疟原虫（Pf）次黄嘌呤-鸟嘌呤-黄嘌呤磷酸核糖基转移酶（Pf HGXPRT）的良好抑制剂。在该支架的基础上，合成了一系列新的ANbP。这些新的ANbP中的一种，[3-（鸟嘌呤-9-基）-2-（（2-膦酰基乙氧基）甲基）丙氧基]甲基膦酸，对人HGPRT和Pf HGXPRT的K i值分别为6和70 nM 。这些低的K i值是通过在连接N 9的连接基中插入一个额外的碳原子来实现的鸟嘌呤的一个原子与一个膦酸酯基团相连。该ANbP与人类HGPRT形成复合物的晶体结构已确定为2.0Å分辨率，表明其填充了活性位点的三个关键口袋。这些化合物中最有效的氨基磷酸酯前药在Pf系中的微摩尔浓度范围内IC 50值低，在人A549细胞中的毒性低，表明这些ANbPs是出色的抗疟药领先者。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00926

文献信息

• Acyclic Nucleoside Phosphonates Containing a Second Phosphonate Group Are Potent Inhibitors of 6-Oxopurine Phosphoribosyltransferases and Have Antimalarial Activity
  作者：Dianne T. Keough、Petr Špaček、Dana Hocková、Tomáš Tichý、Silvie Vrbková、Lenka Slavětínská、Zlatko Janeba、Lieve Naesens、Michael D. Edstein、Marina Chavchich、Tzu-Hsuan Wang、John de Jersey、Luke W. Guddat

  DOI：10.1021/jm301893b

  日期：2013.3.28

  Acyclic nucleoside phosphonates (ANPs) that contain a 6-oxopurine base are good inhibitors of the Plasmodium falciparum (Pf) and Plasmodium vivax (Pv) 6-oxopurine phosphoribosyltransferases (PRTs). Chemical modifications based on the crystal structure of 2-(phosphonoethoxy)ethylguanine (PEEG) in complex with human HGPRT have led to the design of new ANPs. These novel compounds contain a second phosphonate

  包含6-氧代嘌呤碱基的无环核苷膦酸酯（ANP）是恶性疟原虫（Pf）和间日疟原虫（Pv）6-氧代嘌呤磷酸核糖基转移酶（PRT）的良好抑制剂。基于2-（膦酰基乙氧基）乙基鸟嘌呤（PEEG）与人类HGPRT配合物的晶体结构的化学修饰，导致了新ANP的设计。这些新颖的化合物包含连接至ANP支架的第二膦酸酯基团。[（[[2-[（Guanine-9 H -yl）methyl] propane-1,3-diyl）bis（oxy）] bis（substan）}二膦酸（化合物17）对人体的K i值为30 nM HGPRT和Pf为70 nMHGXPRT。该化合物与人类HGPRT形成复合物的晶体结构表明，它填充或部分填充了活性位点中的三个关键位置：嘌呤碱基，5'-磷酸基团和焦磷酸盐的结合位点。这是第一个能够达到该结果的HG（X）PRT抑制剂。已合成前药，导致细胞培养中生长的Pf的IC 50值低至3.8μM，比母体化合物低25倍。
• Synthesis and Evaluation of Asymmetric Acyclic Nucleoside Bisphosphonates as Inhibitors of <i>Plasmodium falciparum</i> and Human Hypoxanthine–Guanine–(Xanthine) Phosphoribosyltransferase
  作者：Petr Špaček、Dianne T. Keough、Marina Chavchich、Martin Dračínský、Zlatko Janeba、Lieve Naesens、Michael D. Edstein、Luke W. Guddat、Dana Hocková

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00926

  日期：2017.9.14

  Acyclic nucleoside bisphosphonates (ANbPs) have previously been shown to be good inhibitors of human hypoxanthine–guanine phosphoribosyltransferase (HGPRT) and Plasmodium falciparum (Pf) hypoxanthine–guanine–xanthine phosphoribosyltransferase (PfHGXPRT). On the basis of this scaffold, a new series of ANbPs was synthesized. One of these new ANbPs, [3-(guanine-9-yl)-2-((2-phosphonoethoxy)methyl)prop

  无环核苷双膦酸酯（ANbPs）以前已被证明是人次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（HGPRT）和恶性疟原虫（Pf）次黄嘌呤-鸟嘌呤-黄嘌呤磷酸核糖基转移酶（Pf HGXPRT）的良好抑制剂。在该支架的基础上，合成了一系列新的ANbP。这些新的ANbP中的一种，[3-（鸟嘌呤-9-基）-2-（（2-膦酰基乙氧基）甲基）丙氧基]甲基膦酸，对人HGPRT和Pf HGXPRT的K i值分别为6和70 nM 。这些低的K i值是通过在连接N 9的连接基中插入一个额外的碳原子来实现的鸟嘌呤的一个原子与一个膦酸酯基团相连。该ANbP与人类HGPRT形成复合物的晶体结构已确定为2.0Å分辨率，表明其填充了活性位点的三个关键口袋。这些化合物中最有效的氨基磷酸酯前药在Pf系中的微摩尔浓度范围内IC 50值低，在人A549细胞中的毒性低，表明这些ANbPs是出色的抗疟药领先者。