3,7-dimethyl-6(S),7(S)-methano, 7-[1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl]-2(E),4(E) heptadienoic acid | 220619-73-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 四氢化萘
• 英文名称: 3,7-dimethyl-6(S),7(S)-methano, 7-[1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl]-2(E),4(E) heptadienoic acid
• 英文别名: AGN 194204；(2E,4E)-3-methyl-5-((1S,2S)-2-methyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)cyclopropyl)penta-2,4-dienoic acid；3,7-dimethyl-6(S),7(S)-methano,7-[1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl]2(E), 4(E)heptadienoic acid；3,7-dimethyl-6(S),7(S)-methano-7-[1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl]2(E),4(E) heptadienoic acid；3,7-dimethyl-6(S),7(S)-methano,7-[1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl]2(E),4(E)heptadienoic acid；3,7-dimethyl-6S,7S-methano-7-[1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl]-2(E),4(E)-heptadienoic acid；2,4-Pentadienoic acid, 3-methyl-5-((1S,2S)-2-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)cyclopropyl)-, (2E,4E)-；(2E,4E)-3-methyl-5-[(1S,2S)-2-methyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)cyclopropyl]penta-2,4-dienoic acid
• CAS: 220619-73-8
• 化学式: C₂₄H₃₂O₂
• 分子量: 352.517
• InChiKey: BOOOLEGQBVUTKC-NVQSDHBMSA-N

物化性质

• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.3
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  37.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

制备方法与用途

生物活性

AGN194204（IRX4204）是一种具有口服活性的选择性RXR激动剂，对RXRα、RXRβ和RXRγ的Kd值分别为0.4 nM、3.6 nM和3.8 nM；EC50值分别为0.2 nM、0.8 nM和0.08 nM。AGN194204对RAR无活性，并具有抗炎和抗癌作用。

靶点

• RXRα Kd：0.4 nM
• RXRβ Kd：3.6 nM
• RXRγ Kd：3.8 nM
• RXRα EC50：0.2 nM
• RXRβ EC50：0.8 nM
• RXRγ EC50：0.08 nM

体外研究

AGN194204（NRX194204；0-100 nM，24小时）处理能阻断脂多糖和肿瘤坏死因子-α诱导的白血病细胞系RAW264.7中一氧化氮和白介素6的释放以及IκBα的降解。AGN194204（NRX194204；1 μM，72小时）处理能诱导乳腺癌细胞凋亡。

• 凋亡分析

  • 细胞系：SK-BR-3人乳腺癌细胞
  • 浓度：1 μM
  • 培养时间：72小时
  • 结果：诱导肺和乳腺癌细胞的凋亡

• Western Blot分析

  • 细胞系：E、RAW细胞
  • 浓度：0 nM, 1 nM, 10 nM 和 100 nM
  • 培养时间：24小时
  • 结果：阻断了脂多糖和肿瘤坏死因子-α诱导的白血病细胞系RAW264.7中一氧化氮和白介素6的释放以及IκBα的降解

体内研究

AGN194204（NRX194204；30-60 mg/kg，口服给药，每日一次，持续15周，雌性A/J小鼠）处理显著减少了肺表面肿瘤的数量和大小，并使每张切片的总肿瘤体积减少了64%到81%，与对照组相比。

• 动物模型：雌性A/J小鼠（含乙烯基卡巴胺）
• 剂量：30 mg/kg，60 mg/kg
• 给药方式：口服，每日一次，持续15周
• 结果：显著减少了肺表面肿瘤的数量和大小，并使每张切片的总肿瘤体积减少了64%到81%，与对照组相比

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  ethyl 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-naphth-2-yl)propiolate 在 N,N-二甲基丙烯基脲 、 sodium hydroxide 、 正丁基锂 、 N-甲基吲哚酮 、 四丙基高钌酸铵 、 copper(I) bromide dimethylsulfide complex 、 L-(+)-酒石酸二乙酯 、 diethylzinc 、 二异丁基氢化铝 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醚 、 正己烷 、 正庚烷 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 127.95h， 生成 3,7-dimethyl-6(S),7(S)-methano, 7-[1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl]-2(E),4(E) heptadienoic acid
  参考文献：
  名称：

  有效的类维生素A X受体配体的对映选择性合成：各个对映体的差异生物活性。

  摘要：

  描述了手性RXR选择性配体的合成和表征。对映异构酸2和3是通过对映选择性环丙烷化步骤作为关键步骤合成的。化合物2在C-9和C-10处具有S，S构型，是一种有效的RXR激动剂，没有任何RAR活性。R，R对映异构体3是弱RXR激动剂，在受体反式激活分析中具有可证明的RAR活性。在高血糖动物模型（db / db小鼠）中进一步证实了有效的RXR活性为2。到第7天，化合物2以2 mg / kg的剂量将葡萄糖降低了50％，而化合物3在相同剂量下没有作用。这进一步支持了RXR介导的基因转录与RXR配体的抗糖尿病作用有关的论点。

  DOI：

  10.1021/jm0100584

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND SYNTHETIC METHODS FOR THE PREPARATION OF RETINOID X RECEPTOR-SPECIFIC RETINOIDS<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS DE SYNTHÈSE POUR LA PRÉPARATION DE RÉTINOÏDES SPÉCIFIQUES DU RÉCEPTEUR X DE RÉTINOÏDES
  申请人：IO THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2019099920A1

  公开（公告）日：2019-05-23

  Provided herein are compounds useful for the preparation of compounds that have retinoid-like biological activity. Also provided herein are processes for the preparation of compounds that have retinoid-like biological activity.

  本文提供了用于制备具有类视黄醇生物活性的化合物的化合物。本文还提供了用于制备具有类视黄醇生物活性的化合物的过程。
• Compositions and methods for reducing serum glucose and triglyceride levels in diabetic mammals
  申请人：——

  公开号：US20040147611A1

  公开（公告）日：2004-07-29

  Diabetic mammals are treated with compounds that are significantly more efficacious as agonists of RXR &bgr; retinoid receptors than as agonists of RXR &agr; or RXR &ggr; retinoid receptors. The treatment reduces serum glucose and triglyceride levels of the mammals without the undesirable side effects of reducing serum thyroxine levels and a transient increase in serum triglyceride levels Compounds suitable for use in the methods of treatments of the present invention are selected by testing and identifying compounds of selective or specific efficacy as agonists of RXR &bgr; retinoid receptors in preference over RXR &agr; and/or RXR &ggr; retinoid receptors. Novel compounds used in the methods of the invention have Formula 1 where the variables are defined as disclosed in the specification. 1

  糖尿病哺乳动物使用的化合物，作为RXRβ视黄醇受体的激动剂比作为RXRα或RXRγ视黄醇受体的激动剂更有效。该治疗降低了哺乳动物的血清葡萄糖和甘油三酯水平，而不会出现降低血清甲状腺素水平和短暂增加血清甘油三酯水平的不良副作用。适用于本发明治疗方法的化合物是通过测试和鉴定作为RXRβ视黄醇受体激动剂的选择性或特异性效力的化合物而选择的，而不是选择RXRα和/或RXRγ视黄醇受体。本发明方法中使用的新型化合物具有公式1，其中变量的定义如规范中所披露。
• 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalen-2-yl-7-fluoroalkyl-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
  申请人：——

  公开号：US20040198825A1

  公开（公告）日：2004-10-07

  Compounds of the formula 1 where the variables have the meaning defined in the specification are capable of reducing serum glucose levels in diabetic mammals without the undesirable side effect of reducing serum thyroxine levels.

  式1中，变量的含义如规范所定义的化合物能够降低糖尿病哺乳动物的血清葡萄糖水平，而不会产生降低血清甲状腺素水平的不良副作用。
• 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological
  申请人：Allergan

  公开号：US05675033A1

  公开（公告）日：1997-10-07

  Compounds of Formula 1 ##STR1## wherein Z is selected from the group consisting of the radicals shown in Formula 2 and in Formula 3, ##STR2## Y is cycloalkyl or cycloalkenyl of 3 to 8 carbons optionally substituted with one or two R.sub.4 groups, or Y is selected from phenyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thiazolyl, oxazolyl, and imidazolyl, said groups being optionally substituted with one or two R.sub.4 groups, the divalent Y radical being substituted by the Z and --CR.sub.1 .dbd.CR.sub.1 --CR.sub.1 .dbd.CR.sub.1 groups on adjacent carbons; X is S, O, or NR.sub.5 ; n is 1 or 2; R.sub.1 and R.sub.2 independently are H, lower alkyl or fluoroalkyl; R.sub.3 is hydrogen, lower alkyl, Cl or Br; R.sub.4 is lower alkyl, fluoroalkyl or halogen; R.sub.5 is H or lower alkyl, and B is hydrogen, COOH or a pharmaceutically acceptable salt thereof, COOR.sub.8, CONR.sub.9 R.sub.10, --CH.sub.2 OH, CH.sub.2 OR.sub.11, CH.sub.2 OCOR.sub.11, CHO, CH(OR.sub.12).sub.2, CHOR.sub.13 O, --COR.sub.7, CR.sub.7 (OR.sub.12).sub.2, CR.sub.7 OR.sub.13 O, or tri-lower alkylsilyl, where R.sub.7 is an alkyl, cycloalkyl or alkenyl group containing 1 to 5 carbons, R.sub.8 is an alkyl group of 1 to 10 carbons, a cycloalkyl group of 5 to 10 carbons or trimethylsilylalkyl where the alkyl group has 1 to 10 carbons, or R.sub.8 is phenyl or lower alkylphenyl, R.sub.9 and R.sub.10 independently are hydrogen, an alkyl group of 1 to 10 carbons, or a cycloalkyl group of 5-10 carbons, or phenyl or lower alkylphenyl, R.sub.11 is lower alkyl, phenyl or lower alkylphenyl, R.sub.12 is lower alkyl, and R.sub.13 is divalent alkyl radical of 2-5 carbons, have retinoid like biological activity.

  化学式为1的化合物其中Z从化学式2和化学式3所示的基团中选取，Y为具有3到8个碳原子的环烷基或环烯基，可选地取代一个或两个R4基团，或者Y选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、噁唑基和咪唑基，所述基团可选地取代一个或两个R4基团，双价的Y基团被相邻碳原子上的Z和--CR1=CR1--CR1=CR1基团所取代；X为S、O或NR5；n为1或2；R1和R2分别为H、低碳基或氟代碳基；R3为氢、低碳基、Cl或Br；R4为低碳基、氟代碳基或卤素；R5为H或低碳基；B为氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、--CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、--COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O或三低碳基硅烷基，其中R7为含有1到5个碳原子的烷基、环烷基或烯基，R8为1到10个碳原子的烷基、5到10个碳原子的环烷基或三甲基硅基烷基，其中烷基含有1到10个碳原子，或R8为苯基或低碳基苯基，R9和R10独立地为氢、1到10个碳原子的烷基、5-10个碳原子的环烷基、苯基或低碳基苯基，R11为低碳基、苯基或低碳基苯基，R12为低碳基，R13为2-5个碳原子的双价烷基基团，具有类视黄醇的生物活性。
• COMPOUNDS AND SYNTHETIC METHODS FOR THE PREPARATION OF RETINOID X RECEPTOR-SPECIFIC RETINOIDS
  申请人：Io Therapeutics, Inc.

  公开号：US20190152888A1

  公开（公告）日：2019-05-23

  Provided herein are compounds useful for the preparation of compounds that have retinoid-like biological activity. Also provided herein are processes for the preparation of compounds that have retinoid-like biological activity.

  本文提供了用于制备具有类视黄醇生物活性化合物的化合物。本文还提供了制备具有类视黄醇生物活性化合物的过程。