GLS4 | 1094603-06-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: GLS4
• 英文别名: ethyl 4-(2-bromo-4-fluorophenyl)-6-(morpholinomethyl)-2-(thiazol-2-yl)-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate；Morphothiadin；ethyl 4-(2-bromo-4-fluorophenyl)-6-(morpholin-4-ylmethyl)-2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate
• CAS: 1094603-06-1
• 化学式: C₂₁H₂₂BrFN₄O₃S
• 分子量: 509.399
• InChiKey: SQGRDKSRFFUBBU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  577.2±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.58±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  104
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  GLS4 在 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 0.5h， 以55%的产率得到ethyl 4-(2-bromo-4-fluorophenyl)-6-(morpholinomethyl)-2-(thiazol-2-yl)pyrimidine-5-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  发现乙肝病毒衣壳装配抑制剂可导致基于杂芳基二氢嘧啶的临床候选药物（GLS4）

  摘要：

  抑制乙型肝炎病毒（HBV）衣壳装配是开发慢性乙型肝炎（CHB）治疗剂的一种新策略。在这里，我们描述了我们的主要优化研究，包括一系列新型的HBV衣壳装配抑制剂杂芳基二氢嘧啶（HAP）抑制剂的合成，分子对接研究和结构-活性关系（SAR）研究，以及发现了有效的HBV衣壳装配抑制剂处于临床阶段的GLS4（4- [2-溴-4-氟苯基] -6- [吗啉代-甲基] -2- [2-噻唑基] -1,4-二氢-嘧啶-5-羧酸盐）的制备2. GLS4在HBV HepG2.2.15细胞分析中显示出有效的抑制活性，EC 50值为1 nM，并且还对具有EC 50的各种耐药性HBV病毒株表现出高效力值在10–20 nM的范围内，比典型的HBV聚合酶抑制剂（如拉米夫定，替比夫定和恩替卡韦）更有效。GLS4的药代动力学特征良好，包括急性毒性和反复毒性研究在内的安全性评估表明，GLS4足以支持人体临床实验。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2016.12.017
• 作为产物：
  描述：

  2-溴-4-氟苯甲醛 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 sodium acetate 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 9.5h， 生成 GLS4
  参考文献：
  名称：

  带有螺环的杂芳基二氢嘧啶类似物作为乙型肝炎病毒衣壳蛋白抑制剂的设计、合成和评价

  摘要：

  GLS4是一种强效抗病毒候选药物，已被广泛研究并进入II期临床试验。然而，GLS4的治疗应用由于水溶性差、半衰期短和生物利用度低而受到限制。为了提高GLS4的亲水性和药代动力学（PK）特性，本文中，我们保留了主要片段，并使用支架跳跃策略将GLS4易于代谢的吗啉环替换为不同尺寸的由氢键供体和氢键供体组成的螺环受体取代基。观察到化合物4r具有有效的体外 抗HBV 活性和低细胞毒性（EC 50  = 0.20 ± 0.00 μM，CC 50  > 87.03 μM），其比阳性对照拉米夫定（EC 50  = 0.37 ± 0.04 μM，CC ）更有效。 50  > 100.00 μM），其有效性约为 GLS4 的四分之一（EC 50  = 0.045 ± 0.01 μM，CC 50  > 99.20 μM）。进行了初步构效关系（SAR）分析和分子对接研究，以探索化合物与靶蛋白之间潜在的相互作用和

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2021.113780

文献信息

• 2,3-DIHYDRO-1H-PYRROLIZINE-7-FORMAMIDE DERIVATIVE AND APPLICATION THEREOF
  申请人：Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd.

  公开号：EP3805223A1

  公开（公告）日：2021-04-14

  The present application relates to a 2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-7-formamide derivative as a nucleoprotein inhibitor and a use in preparation of a drug for treating HBV related diseases. The present application specifically relates to a compound represented by formula (II), and isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本申请涉及一种2,3-二氢-1H-吡咯烷-7-甲酰胺衍生物作为核蛋白抑制剂及其用于制备治疗HBV相关疾病的药物的应用。本申请特别涉及一种由公式(II)表示的化合物，以及其同分异构体或药用可接受的盐。
• 一种二氢嘧啶类前药及其制备方法和应用
  申请人：山东大学

  公开号：CN110204539B

  公开（公告）日：2021-07-23

  本发明公开了一种二氢嘧啶类前药及其制备方法和应用。所述化合物具有下图所示的结构。本发明还涉及含有该类化合物的制备方法，药物组合物以及提供上述化合物在制备抗HBV药物中的应用。
• [EN] PROCESSES FOR PREPARING DIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS DE DIHYDROPYRIMIDINE ET D'INTERMÉDIAIRES DE CEUX-CI
  申请人：SUNSHINE LAKE PHARMA CO LTD

  公开号：WO2015078393A1

  公开（公告）日：2015-06-04

  The present invention refers to processes for preparing a dihydropyrimidine compound having Formula (I), or a tautomer thereof having Formula (Ia), as well as a intermediate thereof. The process of the invention has simple operation, high optical purity of product, high yield and convenient work-up, which is suitable for industrial production.

  本发明涉及制备具有式（I）的二氢嘧啶化合物或具有式（Ia）的互变异构体以及其中间体的过程。本发明的工艺具有操作简单、产物光学纯度高、收率高和方便的工作提取，适用于工业生产。
• [EN] PROCESSES FOR PREPARING DIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS DE DIHYDROPYRIMIDINE, ET INTERMÉDIAIRES DE CEUX-CI
  申请人：SUNSHINE LAKE PHARMA CO LTD

  公开号：WO2015078391A1

  公开（公告）日：2015-06-04

  The present invention refers to processes for preparing a dihydropyrimidine compound having Formula (I), or a tautomer thereof having Formula (la), as well as a intermediate thereof. The process of the invention has simple operation, high optical purity of product, high yield and convenient work-up, which is suitable for industrial production.

  本发明涉及制备具有式（I）的二氢嘧啶化合物或具有式（la）的其互变异构体，以及其中间体的过程。本发明的工艺具有操作简单、产品光学纯度高、收率高且方便的工作提取，适用于工业生产。
• Characterization of metabolites of GLS4 in humans using ultrahigh-performance liquid chromatography/quadrupole time-of-flight mass spectrometry
  作者：Xin Zhou、Liang Li、Pan Deng、Xiaoyan Chen、Dafang Zhong

  DOI：10.1002/rcm.6710

  日期：2013.11.15

  time-of-flight tandem mass spectrometry was used to identify GLS4 metabolites in human plasma, urine, and feces after an oral dose of 120 mg GLS4. RESULTS A total of 27 metabolites were detected and identified by comparing the accurate molecular masses, retention times and spectral patterns of the analytes with those of the parent drug. Nine metabolites were confirmed by comparison with reference substances

  RATIONALE GLS4是一种杂芳基二氢嘧啶化合物，可通过药物诱导的核衣壳耗竭来抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制。目前，它正在中国进行临床试验以治疗HBV感染。这项研究的目的是鉴定人类中GLS4的代谢产物。方法采用基于超高效液相色谱/四极杆飞行时间串联质谱的快速灵敏方法，鉴定口服剂量120 mg GLS4后人血浆，尿液和粪便中的GLS4代谢产物。结果通过比较分析物与母体药物的准确分子质量​​，保留时间和光谱图，共检测和鉴定了27种代谢物。通过与参考物质比较确认了九种代谢产物。所有代谢物均具有一个溴原子，并以1：1的比例显示[M + H]（+）/ [M + H + 2]（+）的同位素离子。二氢嘧啶结构的断裂的特征在于间溴氟苯基的丢失以在m / z 220.0175处产生离子。吗啉环的特征在于离子的m / z为100.0757。结论通过二氢嘧啶和吗啉环的诊断离子鉴定了人类GLS4的代谢产物。