Synthesis, Molecular Modeling, and Pharmacological Testing of Bis-Quinolinium Cyclophanes: Potent, Non-Peptidic Blockers of the Apamin-Sensitive Ca<sup>2+</sup>-Activated K<sup>+</sup> Channel
作者:Joaquin Campos Rosa、Dimitrios Galanakis、Alessandro Piergentili、Kalpana Bhandari、C. Robin Ganellin、Philip M. Dunn、Donald H. Jenkinson
DOI:10.1021/jm9902537
日期:2000.2.1
the blocking potency changes dramatically with simple structural variations in the linkers. One of these smaller cyclophanes having A = benzene-1,4-diylbis(methylene) and L = benzene-1, 3-diylbis(methylene) (3j, 6,10-diaza-1,5(1,4)-diquinolina-3(1,3),8(1, 4)-dibenzenacyclodecaphanedium tritrifluoroacetate, UCL 1684) has an IC(50) of 3 nM and is the most potent non-peptidic SK(Ca) channel blocker described
提出了合成和药理学测试的两个系列的双双喹啉鎓环烷作为对罂粟碱敏感的Ca(2+)激活的K(+)(SK(Ca))通道的阻滞剂。在这些环芳基中,两个4-氨基喹啉基在环的N原子(接头L)和环外的N原子(接头A)处连接。在A和L各自含有两个或更多个芳环的那些情况下,化合物的活性并不严格取决于连接基的性质。当A和L各自仅具有一个苯环时,通过连接基中的简单结构变化,封端效力急剧变化。这些较小的环烷中的一个具有A =苯-1,4-二基双(亚甲基),L =苯-1,3-二基双(亚甲基)(3j,6,10-diaza-1,5(1,4)-diquinolina -3(1,3),8(1,4)-二苯甲环环癸酸三氟乙酸酯,UCL 1684)的IC(50)为3 nM,是迄今为止描述的最有效的非肽SK(Ca)通道阻滞剂。使用分子建模技术对较小的Cyclphanes进行构象分析表明,该化合物的封闭能力不同可能归因于其不同的构象偏好。