(+)-(1S,5S)-6-allyl-8-(4-methoxybenzyl)-6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane-2,7,9-trione | 882994-24-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (+)-(1S,5S)-6-allyl-8-(4-methoxybenzyl)-6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane-2,7,9-trione
• 英文别名: (1S,5S)-8-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-prop-2-enyl-6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane-2,7,9-trione
• CAS: 882994-24-3
• 化学式: C₁₈H₂₀N₂O₄
• 分子量: 328.368
• InChiKey: YYFMNZNEIWYAHQ-HOCLYGCPSA-N

物化性质

• 熔点：
  195-196 °C
• 沸点：
  599.6±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.244±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  66.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (+)-(1S,5S)-6-allyl-8-(4-methoxybenzyl)-6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane-2,7,9-trione 在 phosphorus pentoxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲苯 为溶剂， 反应 50.0h， 生成 (1S,5S)-6-allyl-8-(4-methoxybenzyl)-2-phenyl-6,8-diazabicyclo[3.2.2]non-2-ene-7,9-dione
  参考文献：
  名称：

  δ 阿片受体激动剂 SNC 80 双环类似物的分子建模指导合成

  摘要：

  为了寻找新的 δ 阿片受体激动剂，我们对先导化合物 SNC 80 (1) 的药效二苯甲基部分进行了解剖，并将苯基残基连接到 6,8-二氮杂双环 [3.2.2] 壬烷核心系统的不同位置（ 4）。考虑了羧酰胺基团的位置、立体化学、C3/C4 键顺序以及间隔基 X 的种类和长度。通过多重拟合分析将所得化合物与 SNC 80 的四种能量最有利的构象进行了比较。这些计算导致结构 5-10，最适合 SNC 80。描述了这些化合物 (9) 之一的合成。从（S）-谷氨酸开始，详细描述了两条替代路线以获得关键中间体 14。 Dieckmann 环化的变体，使用 ClSiMe3 捕获第一个环化产物提供混合缩醛 20，小心水解生成双环酮 17。 苯基溴化镁的立体选择性加成、脱水、LiAlH4 还原和 N-6 残基交换得到设计的化合物 9在用放射性配体进行的受体结合研究中确定了 9 对 δ、μ、κ 和 ORL1 受体的亲和力。仅发现中等受体亲和力。

  DOI：

  10.1002/ardp.200400994
• 作为产物：
  描述：

  L-谷氨酸二甲酯盐酸盐 在 四丁基碘化铵 、 三乙胺 、 苯基溴化镁 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙腈 为溶剂， 反应 19.0h， 生成 (+)-(1S,5S)-6-allyl-8-(4-methoxybenzyl)-6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane-2,7,9-trione
  参考文献：
  名称：

  δ 阿片受体激动剂 SNC 80 双环类似物的分子建模指导合成

  摘要：

  为了寻找新的 δ 阿片受体激动剂，我们对先导化合物 SNC 80 (1) 的药效二苯甲基部分进行了解剖，并将苯基残基连接到 6,8-二氮杂双环 [3.2.2] 壬烷核心系统的不同位置（ 4）。考虑了羧酰胺基团的位置、立体化学、C3/C4 键顺序以及间隔基 X 的种类和长度。通过多重拟合分析将所得化合物与 SNC 80 的四种能量最有利的构象进行了比较。这些计算导致结构 5-10，最适合 SNC 80。描述了这些化合物 (9) 之一的合成。从（S）-谷氨酸开始，详细描述了两条替代路线以获得关键中间体 14。 Dieckmann 环化的变体，使用 ClSiMe3 捕获第一个环化产物提供混合缩醛 20，小心水解生成双环酮 17。 苯基溴化镁的立体选择性加成、脱水、LiAlH4 还原和 N-6 残基交换得到设计的化合物 9在用放射性配体进行的受体结合研究中确定了 9 对 δ、μ、κ 和 ORL1 受体的亲和力。仅发现中等受体亲和力。

  DOI：

  10.1002/ardp.200400994

文献信息

• Dancing of the Second Aromatic Residue around the 6,8-Diazabicyclo[3.2.2]nonane Framework: Influence on σ Receptor Affinity and Cytotoxicity
  作者：Ralph Holl、Dirk Schepmann、Roland Fröhlich、Renate Grünert、Patrick J. Bednarski、Bernhard Wünsch

  DOI：10.1021/jm801522j

  日期：2009.4.9

  cell lines was determined. The enantiopure bicyclic ketones 5a ((+)-(1S,5S)-6-allyl-8-(4-methoxybenzyl)-6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane-2,7,9-trione) and 5b ((+)-(1S,5S)-6-allyl-8-(2,4-dimethoxybenzyl)-6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane-2,7,9-trione) as well as their enantiomers ent-5a and ent-5b served as chiral building blocks, which were derived from (S)- and (R)-glutamate, respectively. Structure−affinity

  一系列6,8-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物具有两个芳族结构部分的制备，亲和朝向σ 1和σ 2种受体进行了研究，并确定六个人肿瘤细胞系的生长抑制。对映体双环酮5a（（+）-（1 S，5 S）-6-烯丙基-8-（4-甲氧基苄基）-6,8-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-2,7,9-三酮）和5b（（+）-（1 S，5 S）-6-烯丙基-8-（2,4-二甲氧基苄基）-6,8-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-2,7,9-三酮）以及它们的对映体ent- 5a和ent- 5b用作手性结构单元，它们衍生自（S）-和（R）-谷氨酸。结构亲和力的关系表明，11A（ķ我= 154纳米），ent- 11A（ķ我= 91纳米），和ent- 17A（ķ我= 104纳米）是最有效的σ 1个配体。高σ 2的亲和力用实现17B（ķ我= 159纳米）和图8b（ķ我= 400纳米）。双环σ配体对小细胞肺癌细胞系A-427的苄
• Relationships between the structure of 6-allyl-6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives and their σ receptor affinity and cytotoxic activity
  作者：Ralph Holl、Dirk Schepmann、Renate Grünert、Patrick J. Bednarski、Bernhard Wünsch

  DOI：10.1016/j.bmc.2008.11.043

  日期：2009.1

  lines was investigated. All possible stereoisomers of the 2-hydroxy, 2-methoxy, 2,2-dimethoxy, 2-oxo, and 2-unsubstituted 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonanes were prepared in a chiral pool synthesis starting with (S)- and (R)-glutamate. A Dieckmann analogous cyclization was the key step in the synthesis of the bicyclic framework. The configuration in position 2 was established by a diastereoselective LiBH4

  一系列桥接的哌嗪衍生物的制备和朝向σ的亲合性1和σ 2个通过放射性配体结合测定法的手段以及六个人肿瘤细胞系的生长的抑制进行了研究受体。在以（S）开头的手性库合成中，制备了2-羟基，2-甲氧基，2,2-二甲氧基，2-氧代和2-未取代的6,8-二氮杂双环[3.2.2]壬烷的所有可能的立体异构体。-和（R）-谷氨酸。Dieckmann类比环化是双环框架合成的关键步骤。通过非对映选择性LiBH 4建立位置2的构型减少和随后的Mitsunobu反演。结构亲和力的关系表明，在位置2的取代基降低σ 1个，这可能是由于与σ不利的相互作用受体亲和力1受体蛋白。如果没有在位置2高σ的取代基1倍的亲和力得到（23A（（+） - （1小号，5小号）-6-烯丙基-8-（4-甲氧基苄基）-6,8-二氮杂双环[3.2.2]壬烷）：K i  = 11 nM）。用六种人类肿瘤细胞系进行的实验表明，甲基醚ent- 16b（IC
• Synthesis and pharmacological evaluation of bicyclic SNC80 analogues with separated benzhydryl moiety
  作者：Bettina Jung、Werner Englberger、Roland Fröhlich、Dirk Schepmann、Kirstin Lehmkuhl、Bernhard Wünsch

  DOI：10.1016/j.bmc.2008.01.004

  日期：2008.3.15

  was separated and the two phenyl residues were attached to different positions of the conformationally constrained 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane framework in order to find novel delta agonists. The crucial reaction step in the chiral pool synthesis was the establishment of the three carbon bridge by a Dieckmann analogous cyclization of the allyl and propyl derivatives 6 and 7 to yield the mixed methyl

  通过分子建模研究指导，将δ阿片受体激动剂SNC80的药效学上的苯甲基部分分离，并将两个苯基残基连接到构象受限的6,8-二氮杂双环[3.2.2]壬烷骨架的不同位置，以发现新的δ激动剂。手性库合成中的关键反应步骤是通过狄克曼对烯丙基和丙基衍生物6和7的狄克曼类似的环化作用来建立三个碳桥，从而分别得到混合的甲基甲硅烷基乙缩醛8和9。立体选择性格氏反应，脱水和药效基团（N，N-二乙基氨基甲酰基苄基）残基的引入导致设计的δ受体激动剂3，ent-3和20在双环骨架中具有双键。用甲酸铵和Pd / C进行烯丙基衍生物14的氢化，得到饱和的配体24a和24b。用RhCl（3）除去烯丙基取代基，环系统的氢化和烯丙基部分的重新连接提供了烯丙基衍生物4a和4b。在用放射性配体[（3）H] -deltorphine II进行的受体结合研究中，只有ent-3表现出可观的δ受体亲和力（K（i）= 740 nM）。由于e
• Relationships between the structure of 6-substituted 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonan-2-ones and their σ receptor affinity and cytotoxic activity
  作者：Ralph Holl、Dirk Schepmann、Patrick J. Bednarski、Renate Grünert、Bernhard Wünsch

  DOI：10.1016/j.bmc.2009.01.012

  日期：2009.2

  alkylated and arylated. Structure affinity relationships show that a relatively large substituent, which has not necessarily to be an aromatic one, is required in position 6 for high σ1 receptor affinity (e.g., 12 and ent-12 with a dimethylallyl residue: Ki = 20 nM and 17 nM). Furthermore, it was shown that substituents that reduce the basicity of N-6 led to a severe decrease in σ1 affinity. Growth inhibition

  一系列-2-氧代-6,8-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物的制备和对σ的亲合性1和σ 2受体用的放射性配体的手段结合测定为考察以及它们抑制六个人的生长的研究了肿瘤细胞系。从对映体纯的双环酮3和3到6位具有不同残基的ent- 3桥连哌嗪进行了合成。通过RhCl 3催化的双键异构化和随后的所得烯酰胺8的水解除去N-6烯丙基保护基。缩醛化后，仲酰胺10被烷基化和芳基化。结构亲和力的关系表明，相对大的取代基，其具有不一定是芳香族的，在位置6所需的高σ 1受体亲和力（例如，12和ent- 12与二甲基烯丙基残基：ķ我 = 20nm且17 nM）。此外，已显示减少的N-6的碱度导致σ严重下降的取代基1倍的亲和力。用六种人类肿瘤细胞系进行的生长抑制实验表明，烯丙基和苄基取代的6,8-二氮杂双环[3.2.2]壬南-2-酮衍生物5，ent- 5和ent- 14 能够选择性抑制膀胱癌细胞系5637的生长。