(6R,8aS)-6-(8-amino-1-bromo-5-fluoroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)hexahydroindolizin-3(2H)-one | 1620677-16-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚里西啶
• 英文名称: (6R,8aS)-6-(8-amino-1-bromo-5-fluoroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)hexahydroindolizin-3(2H)-one
• 英文别名: (6R,8aS)-6-(8-amino-1-bromo-5-fluoroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)-2,5,6,7,8,8a-hexahydro-1H-indolizin-3-one
• CAS: 1620677-16-8
• 化学式: C₁₄H₁₅BrFN₅O
• 分子量: 368.208
• InChiKey: UQASJFGNYYAJDY-SFYZADRCSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  76.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (6R,8aS)-6-(8-amino-1-bromo-5-fluoroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)hexahydroindolizin-3(2H)-one 、 3-ethoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 反应 4.0h， 以69%的产率得到4-{8-amino-5-fluoro-3-[(6R,8aS)-3-oxooctahydroindolizin-6-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl}-3-ethoxy-N-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]benzamide
  参考文献：
  名称：

  Late-Stage Functionalization for the Optimization of Reversible BTK Inhibitors

  摘要：

  后期功能化（LSF）使药物化学家能够快速探索从完全详细的母体结构派生的新类似物的结构活性关系（SAR）。利用几种已知的C-H功能化化学方法，我们系统地应用LSF策略修改了布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）可逆抑制剂引物系列的不同区域。这种方法允许在分子的几个关键亚单位的广泛SAR探索，这些位置以前很难用传统合成方法探索，提供了具有高效力和改善药代动力学特性的类似物。这个案例研究说明了将LSF应用于复杂引物分子所面临的挑战和前景。

  DOI：

  10.1055/s-0040-1719923
• 作为产物：
  描述：

  6-甲基烟酸甲酯 在 吡啶 、 N-氯代丁二酰亚胺 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 20% palladium hydroxide-activated charcoal 、 1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2,2,2]octan bis(tetrafluoroborate) 、 氨 、 氢气 、 乙酸酐 、 溶剂黄146 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 三氯氧磷 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 二氧化碳 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 、 乙腈 为溶剂， 180.0 ℃ 、10.0 MPa 条件下， 反应 146.25h， 生成 (6R,8aS)-6-(8-amino-1-bromo-5-fluoroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)hexahydroindolizin-3(2H)-one
  参考文献：
  名称：

  [EN] BTK INHIBITORS
  [FR] INHIBITEURS DE BTK

  摘要：

  根据公式I提供了Bruton's酪氨酸激酶（Btk）抑制剂化合物，或其药学上可接受的盐，或包含这些化合物的药物组合物，并且这些化合物在治疗中的用途。特别提供了使用公式I的Btk抑制剂化合物来治疗Btk介导的疾病。

  公开号：

  WO2016106628A1

文献信息

• BTK INHIBITORS
  申请人：KIM RONALD M.

  公开号：US20140206681A1

  公开（公告）日：2014-07-24

  The present invention provides Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) inhibitor compounds according to Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof or to pharmaceutical compositions comprising these compounds and to their use in therapy. In particular, the present invention relates to the use of Btk inhibitor compounds in the treatment of Btk mediated disorders.

  本发明提供了根据式I提供的Bruton's酪氨酸激酶（Btk）抑制剂化合物，或其药学上可接受的盐，或包含这些化合物的药物组合物，并且用于治疗的使用。具体地，本发明涉及在治疗Btk介导的疾病中使用Btk抑制剂化合物。
• US9481682B2
  申请人：——

  公开号：US9481682B2

  公开（公告）日：2016-11-01
• [EN] BTK INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE BTK
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016109221A1

  公开（公告）日：2016-07-07

  The present invention provides Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) inhibitor compounds according to Formula I, or pharmaceutically acceptable salts thereof, Formula I or to pharmaceutical compositions comprising these compounds and to their use in therapy. In particular, the present invention relates to the use of Btk inhibitor compounds of Formula I in the treatment of Btk mediated disorders.

  本发明提供布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂化合物，根据公式I，或其药用可接受的盐，公式I，或包含这些化合物的药物组合物，以及它们在治疗中的用途。特别是，本发明涉及在治疗Btk介导的疾病中使用公式I的Btk抑制剂化合物。
• Late-Stage Functionalization for the Optimization of Reversible BTK Inhibitors
  作者：Shane W. Krska、Sriram Tyagarajan、Deodial Guiadeen、Eric Streckfuss、Xiaolei Gao、Alexei V. Buevich、George Doss、Jian Liu、Petr Vachal

  DOI：10.1055/s-0040-1719923

  日期：2022.8

  Late-stage functionalization (LSF) enables medicinal chemists to quickly explore structure–activity relationships (SAR) of novel analogues derived from a fully elaborated parent structure. Using several known C–H functionalization chemistries, we have systematically applied the LSF strategy to modify different regions of a Bruton’s tyrosine kinase (BTK) reversible inhibitor lead series. This approach allowed for broad SAR exploration across several key subunits of the molecule at positions that were previously difficult to explore with traditional synthesis, providing analogues with high potency and improved pharmacokinetic properties. This case study illustrates both the promise and the challenges associated with applying LSF to complex lead molecules.

  后期功能化（LSF）使药物化学家能够快速探索从完全详细的母体结构派生的新类似物的结构活性关系（SAR）。利用几种已知的C-H功能化化学方法，我们系统地应用LSF策略修改了布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）可逆抑制剂引物系列的不同区域。这种方法允许在分子的几个关键亚单位的广泛SAR探索，这些位置以前很难用传统合成方法探索，提供了具有高效力和改善药代动力学特性的类似物。这个案例研究说明了将LSF应用于复杂引物分子所面临的挑战和前景。