tert-butyl 4-(methylthio)-5-oxo-2-pyridin-4-yl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate | 1345013-99-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: tert-butyl 4-(methylthio)-5-oxo-2-pyridin-4-yl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate
• 英文别名: Tert-butyl 4-methylsulfanyl-5-oxo-2-pyridin-4-yl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6-carboxylate
• CAS: 1345013-99-1
• 化学式: C₁₉H₂₁N₃O₃S
• 分子量: 371.46
• InChiKey: FXUJVCFMQMLWKC-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  97.7
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl 4-(methylthio)-5-oxo-2-pyridin-4-yl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate 在 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 氯仿 为溶剂， 反应 2.0h， 以77%的产率得到tert-butyl 4-(methylsulfonyl)-2-(1-oxidopyridin-4-yl)-5-oxo-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  作为PDE4抑制剂的新型4-氨基-7,8-二氢-1,6-萘啶5（6H）-ones的模块合成

  摘要：

  已经开发了一种通用的，模块化的合成路线，可以合成一系列4-氨基-7,8-二氢-1,6-萘啶5-5 （6 H）-ones。这些化合物代表了新型的有效磷酸二酯酶IV（PDE4）抑制剂结构类别。

  DOI：

  10.1016/j.tetlet.2013.06.016
• 作为产物：
  描述：

  4-乙酰吡啶 在 potassium tert-butylate 、 ammonium acetate 、 溶剂黄146 作用下， 以 四氢呋喃 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 tert-butyl 4-(methylthio)-5-oxo-2-pyridin-4-yl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6(5H)-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  作为PDE4抑制剂的新型4-氨基-7,8-二氢-1,6-萘啶5（6H）-ones的模块合成

  摘要：

  已经开发了一种通用的，模块化的合成路线，可以合成一系列4-氨基-7,8-二氢-1,6-萘啶5-5 （6 H）-ones。这些化合物代表了新型的有效磷酸二酯酶IV（PDE4）抑制剂结构类别。

  DOI：

  10.1016/j.tetlet.2013.06.016

文献信息

• 4-Amino-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6<i>H</i>)-ones as Inhaled Phosphodiesterase Type 4 (PDE4) Inhibitors: Structural Biology and Structure–Activity Relationships
  作者：Richard S. Roberts、Sara Sevilla、Manel Ferrer、Joan Taltavull、Begoña Hernández、Victor Segarra、Jordi Gràcia、Martin D. Lehner、Amadeu Gavaldà、Miriam Andrés、Judit Cabedo、Dolors Vilella、Peter Eichhorn、Elena Calama、Carla Carcasona、Montserrat Miralpeix

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01751

  日期：2018.3.22

  Rational design of a novel template of naphthyridinones rapidly led to PDE4 inhibitors with subnanomolar enzymatic potencies. X-ray crystallography confirmed the binding mode of this novel template. We achieved compounds with double-digit picomolar enzymatic potencies through further structure-based design by targeting both the PDE4 enzyme metal binding pocket and occupying the solvent-filled pocket. A strategy for lung retention and long duration of action based on low aqueous solubility was followed. In vivo efficacies were measured in a rat lung neutrophilia model by suspension microspray and dry powder administration. Suspension microspray of potent compounds showed in vivo efficacy with a clear dose-response. Despite sustained lung levels, dry powder administration performed much less well and without proper dose-response, highlighting clear differences between the two formulations. This indicates a deficiency in the low aqueous solubility strategy for long duration lung efficacy.