4-(2,6-difluorobenzamido)-N-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 4-(2,6-difluorobenzamido)-N-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide
• 英文别名: 4-(2,6-difluorobenzoylamino)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (4-fluorophenyl)amide；{[(2,6-difluorophenyl)carbonyl]amino}-N-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide；4-[(2,6-difluorobenzoyl)amino]-N-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide
• 化学式: C₁₇H₁₁F₃N₄O₂
• 分子量: 360.295
• InChiKey: BDRDBXXWQDFXEC-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  86.9
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-(4-fluorophenyl)-4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxamide 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 38.0h， 生成 4-(2,6-difluorobenzamido)-N-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  设计，合成和生物学评估作为有效的CDK2抑制剂的4-苯甲酰基氨基-1H-吡唑-3-羧酰胺衍生物

  摘要：

  细胞周期蛋白依赖性激酶在细胞周期进程中起着重要作用，是癌症治疗的有希望的靶标。但是，由于选择性差，大多数有效的CDK抑制剂缺乏疗效和安全性之间的平衡。考虑到CDK2在肿瘤发生中的作用，选择性抑制CDK2可能会提供针对某些癌症的治疗益处。在这项研究中，设计，合成和评估了一系列的4-苯甲酰氨基-1H-吡唑-3-羧酰胺衍生物。该系列中最具选择性的化合物DC-K2in212对CDK2表现出高效力，并且对A2058黑色素瘤细胞系和MV4-11白血病细胞系具有有效的抗增殖活性，而对人正常细胞系MRC5和LX2的毒性却很低。分子建模表明该化合物DC-K2in212与CDK2的结合模式与C-73（迄今为止报道的最具选择性的CDK2抑制剂）具有相似的结合模式，这可能是针对CDK2的选择性高于CDK1。进一步的生物学研究表明，化合物DC-K2in212抑制CDK2相关的下游信号传导途径，阻断细胞周期进程，并诱

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2021.113281

文献信息

• [EN] 3, 4-DISUBSTITUTED 1H-PYRAZOLE COMPOUNDS AND THEIR USE AS CYCLIN DEPENDENT KINASES (CDK) AND GLYCOGEN SYNTHASE KINASE-3 (GSK-3) MODULATORS<br/>[FR] COMPOSES 1H-PYRAZOLE 3,4-DISUBSTITUES ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE KINASES DEPENDANT DES CYCLINES (CDK) ET MODULATEURS DE LA GLYCOGENE SYNTHASE KINASE-3 (GSK-3)
  申请人：ASTEX TECHNOLOGY LTD

  公开号：WO2005012256A1

  公开（公告）日：2005-02-10

  The invention provides compounds of the formula (0) or salts or tautomers or N-oxides or solvates thereof for use in the prophylaxis or treatment of disease states and conditions such as cancers mediated by cyclin-dependent kinase and glycogen synthase kinase-3. Formula (0). In formula (0): X is a group R1-A-NR4- or a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring; A is a bond, S02, C=O, NRg(C=O) or O(C=O) wherein Rg is hydrogen or C1-4 hydrocarbyl optionally substituted by hydroxy or C1-4 alkoxy; Y is a bond or an alkylene chain of 1, 2 or 3 carbon atoms in length; R1 is hydrogen; a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 12 ring members; or a C1-8 hydrocarbyl group optionally substituted by one or more substituents selected from halogen (e.g. fluorine), hydroxy, C1-4 hydrocarbyloxy, amino, mono- or di-C1-4 hydrocarbylamino, and carbocyclic or heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members, and wherein 1 or 2 of the carbon atoms of the hydrocarbyl group may optionally be replaced by an atom or group selected from 0, S, NH, SO, S02; R2 is hydrogen; halogen; C1-4 alkoxy (e.g. methoxy); or a C1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen (e.g. fluorine), hydroxyl or C1-4 alkoxy (e.g. methoxy); R3 is selected from hydrogen and carbocyclic and heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members; and R4 is hydrogen or a C1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen (e.g. fluorine), hydroxyl or C1-4 alkoxy (e.g. methoxy).

  该发明提供了以下式（0）的化合物或其盐或互变异构体或N-氧化物或其溶剂合物，用于预防或治疗由细胞周期依赖性激酶和糖原合成酶-3介导的癌症等疾病状态和病症。在式（0）中：X是一个基团R1-A-NR4-或一个5-或6-成员的碳环或杂环；A是一个键，S02，C=O，NRg（C=O）或O（C=O），其中Rg是氢或C1-4烃基，可以选择性地被羟基或C1-4烷氧基取代；Y是一个键或一个由1、2或3个碳原子组成的烷基链；R1是氢；一个具有3到12个环成员的碳环或杂环基团；或一个C1-8烃基，可以选择性地被卤素（如氟）、羟基、C1-4烷氧基、氨基、单或双C1-4烃基氨基以及具有3到12个环成员的碳环或杂环基团取代，其中烃基的1或2个碳原子可以选择性地被从0、S、NH、SO、S02中选择的原子或基团所取代；R2是氢；卤素；C1-4烷氧基（如甲氧基）；或一个C1-4烃基，可以选择性地被卤素（如氟）、羟基或C1-4烷氧基（如甲氧基）取代；R3从氢和具有3到12个环成员的碳环或杂环基团中选择；R4是氢或一个C1-4烃基，可以选择性地被卤素（如氟）、羟基或C1-4烷氧基（如甲氧基）取代。
• Combinations of Pyrazole Kinase Inhibitors and Further Antitumor Agents
  申请人：Curry Jayne Elizabeth

  公开号：US20080161355A1

  公开（公告）日：2008-07-03

  The invention provides a combination of a compound having the formula (0) and two or more further anti-cancer agents: or salts or tautomers or N-oxides or solvates thereof; wherein X is a group R 1 -A-NR 4 — or a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring; A is a bond, SO2, C═O, NR 9 (C═O) or 0(C═O) wherein R 9 is hydrogen or C 1-4 hydrocarbyl optionally substituted by hydroxy or C 1-4 alkoxy; Y is a bond or an alkylene chain of 1, 2 or 3 carbon atoms in length; R 1 is hydrogen; a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 12 ring members; or a C 1-8 hydrocarbyl group optionally substituted by one or more substituents selected from halogen (e.g. fluorine), hydroxy, C 1-4 hydrocarbyloxy, amino, mono- or di-C 1-4 hydrocarbylamino, and carbocyclic or heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members, and wherein 1 or 2 of the carbon atoms of the hydrocarbyl group may optionally be replaced by an atom or group selected from O, S, NH, SO, SO 2 ; R 2 is hydrogen; halogen; C 1-4 alkoxy (e.g. methoxy); or a C 1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen (e.g. fluorine), hydroxyl or C 1-4 alkoxy (e.g. methoxy); R 3 is selected from hydrogen and carbocyclic and heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members; and R 4 is hydrogen or a C 1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen (e.g. fluorine), hydroxyl or C 1-4 alkoxy (e.g. methoxy).

  本发明提供了一种由具有公式（0）的化合物和两种或更多进一步的抗癌剂组成的组合物：或其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂化物；其中X是一个R1-A-NR4-或一个5-或6-成员的碳环或杂环环；A是一个键，SO2，C═O，NR9（C═O）或0（C═O），其中R9是氢或C1-4烃基，可以选择地被羟基或C1-4烷氧基取代；Y是一个键或长度为1、2或3个碳原子的烷基链；R1是氢；具有3到12个环成员的碳环或杂环基团；或者是一个C1-8烃基，可以选择地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素（例如氟）、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或双C1-4烃基氨基和具有从3到12个环成员的碳环或杂环基团，其中烃基的1或2个碳原子可以选择性地被O、S、NH、SO、SO2中的一个原子或基取代；R2是氢；卤素；C1-4烷氧基（例如甲氧基）；或一个C1-4烃基，可以选择地被卤素（例如氟）、羟基或C1-4烷氧基（例如甲氧基）所取代；R3选自氢和具有从3到12个环成员的碳环和杂环基团；R4是氢或一个C1-4烃基，可以选择地被卤素（例如氟）、羟基或C1-4烷氧基（例如甲氧基）所取代。
• Pharmaceutical Compounds
  申请人：Curry Jayne Elizabeth

  公开号：US20080161251A1

  公开（公告）日：2008-07-03

  The invention provides a combination of a cytotoxic compound or signalling inhibitor and a compound having the formula (0): or salts or tautomers or N-oxides or solvates thereof; wherein X is a group R 1 -A-NR 4 - or a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring; A is a bond, SO 2 , C═O, NR g (C═O) or 0(C═O) wherein R g is hydrogen or C 1-4 hydrocarbyl optionally substituted by hydroxy or C 1-4 alkoxy; Y is a bond or an alkylene chain of 1, 2 or 3 carbon atoms in length; R 1 is hydrogen; a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 12 ring members; or a C 1-8 hydrocarbyl group optionally substituted by one or more substituents selected from halogen (e.g. fluorine), hydroxy, C 1-4 hydrocarbyloxy, amino, mono- or di-C 1-4 hydrocarbylamino, and carbocyclic or heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members, and wherein 1 or 2 of the carbon atoms of the hydrocarbyl group may optionally be replaced by an atom or group selected from O, S, NH, SO, SO 2 ; R 2 is hydrogen; halogen; C 1-4 alkoxy (e.g. methoxy); or a C 1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen (e.g. fluorine), hydroxyl or C 1-4 alkoxy (e.g. methoxy); R 3 is selected from hydrogen and carbocyclic and heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members; and R 4 is hydrogen or a C 1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen (e.g. fluorine), hydroxyl or C 1-4 alkoxy (e.g. methoxy).

  本发明提供了一种细胞毒性化合物或信号抑制剂与式(0)的化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂化物的组合物；其中X是一个R1-A-NR4-或5-或6-成员的碳环或杂环；A是一个键，SO2，C═O，NRg(C═O)或0(C═O)，其中Rg是氢或C1-4羟基或C1-4烷氧基取代的烷基；Y是一个键或1、2或3个碳原子长的烷基链；R1是氢；一个从3到12个环成员的碳环或杂环基团；或一个C1-8烷基基团，可选地取代一个或多个取代基，所述取代基选自卤素（例如氟）、羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4单取代或双取代烷基氨基和从3到12个环成员的碳环或杂环基团，其中烷基基团的1或2个碳原子可以选为O、S、NH、SO或SO2中的原子或基团；R2是氢；卤素；C1-4烷氧基（例如甲氧基）；或一个C1-4烷基基团，可选地取代卤素（例如氟）、羟基或C1-4烷氧基（例如甲氧基）；R3选自氢和从3到12个环成员的碳环或杂环基团；R4是氢或一个C1-4烷基基团，可选地取代卤素（例如氟）、羟基或C1-4烷氧基（例如甲氧基）。
• 3,4-DISUBSTITUTED 1H-PYRAZOLE COMPOUNDS AND THEIR USE AS CYCLIN DEPENDENT KINASE AND GLYCOGEN SYNTHASE KINASE-3 MODULATORS
  申请人：Berdini Valerio

  公开号：US20080200509A1

  公开（公告）日：2008-08-21

  The invention provides compounds of the formula (0) or salts or tautomers or N-oxides or solvates thereof for use in the prophylaxis or treatment of disease states and conditions such as cancers mediated by cyclin-dependent kinase and glycogen synthase kinase-3. In formula (0): X is a group R 1 -A-NR 4 — or a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring; A is a bond, SO 2 , C═O, NR g (C═O) or O(C═O) wherein R g is hydrogen or C 1-4 hydrocarbyl optionally substituted by hydroxy or C 1-4 alkoxy; Y is a bond or an alkylene chain of 1, 2 or 3 carbon atoms in length; R 1 is hydrogen; a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 12 ring members; or a C 1-8 hydrocarbyl group optionally substituted by one or more substituents selected from halogen (e.g. fluorine), hydroxy, C 1-4 hydrocarbyloxy, amino, mono- or di-C 1-4 hydrocarbylamino, and carbocyclic or heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members, and wherein 1 or 2 of the carbon atoms of the hydrocarbyl group may optionally be replaced by an atom or group selected from O, S, NH, SO, SO 2 ; R 2 is hydrogen; halogen; C 1-4 alkoxy (e.g. methoxy); or a C 1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen (e.g. fluorine), hydroxyl or C 1-4 alkoxy (e.g. methoxy); R 3 is selected from hydrogen and carbocyclic and heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members; and R 4 is hydrogen or a C 1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen (e.g. fluorine), hydroxyl or C 1-4 alkoxy (e.g. methoxy).

  该发明提供了公式（0）的化合物，或其盐，互变异构体，N-氧化物或溶剂化物，用于预防或治疗由细胞周期依赖性激酶和糖原合成酶激酶3介导的癌症等疾病状态和病情。 在公式（0）中： X是R1-A-NR4-基团或5或6成员的碳环或杂环环； A是键，SO2，C═O，NRg（C═O）或O（C═O），其中Rg是氢或C1-4烃基，可选地被羟基或C1-4烷氧基取代； Y是键或1、2或3个碳原子的烷基链； R1是氢；具有3到12个环成员的碳环或杂环基团；或C1-8烃基，可选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素（例如氟）、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单或双C1-4烃基氨基，以及具有3到12个环成员的碳环或杂环基团，其中烃基的1或2个碳原子可以选择性地被O、S、NH、SO、SO2中的一个原子或基团所取代； R2是氢；卤素；C1-4烷氧基（例如甲氧基）；或C1-4烃基，可选地被卤素（例如氟）、羟基或C1-4烷氧基（例如甲氧基）所取代； R3选自氢和具有3到12个环成员的碳环或杂环基团； R4是氢或C1-4烃基，可选地被卤素（例如氟）、羟基或C1-4烷氧基（例如甲氧基）所取代。
• Combinations of Pyrazole Kinase Inhibitors
  申请人：CURRY Jayne Elizabeth

  公开号：US20110002879A1

  公开（公告）日：2011-01-06

  The invention provides a combination comprising a cytotoxic compound, a signalling inhibitor, an ancillary agent, or two or more further anti-cancer agents, and a compound having the formula (Ib): or salts or tautomers or N-oxides or solvates thereof; wherein X is a group R 1 -A-NR 4 —; A is a bond, C═O, NR g (C═O) or O(C═O) wherein R g is hydrogen or C 1-4 hydrocarbyl optionally substituted by hydroxy or C 1-4 alkoxy; Y is a bond or an alkylene chain of 1, 2 or 3 carbon atoms in length; R 1 is a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 12 ring members; or a C 1-8 hydrocarbyl group optionally substituted by one or more substituents selected from fluorine, hydroxy, C 1-4 hydrocarbyloxy, amino, mono- or di-C 1-4 hydrocarbylamino, and carbocyclic or heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members, and wherein 1 or 2 of the carbon atoms of the hydrocarbyl group may optionally be replaced by an atom or group selected from O, S, NH, SO, SO 2 ; R 2 is hydrogen; halogen; C 1-4 alkoxy (e.g. methoxy); or a C 1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen (e.g. fluorine), hydroxyl or C 1-4 alkoxy (e.g. methoxy); R 3 is selected from carbocyclic and heterocyclic groups having from 3 to 12 ring members; and R 4 is hydrogen or a C 1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen (e.g. fluorine), hydroxyl or C 1-4 alkoxy (e.g. methoxy).

  该发明提供了一种组合物，包括细胞毒性化合物、信号抑制剂、辅助剂或两种或更多进一步的抗癌剂，以及具有以下式子（Ib）的化合物或其盐、互变异构体或溶剂化物： 其中， X是一个基团R1-A-NR4—； A是一个键，C═O，NRg(C═O)或O(C═O)，其中Rg是氢或C1-4烃基，可选择性地被羟基或C1-4烷氧基取代； Y是一个键或长度为1、2或3个碳原子的烷基链； R1是一个具有3到12个环成员的碳环化或杂环化基团；或一个C1-8烃基，可选择性地被氟、羟基、C1-4烷氧基、氨基、单-或双-C1-4烷基氨基和具有3到12个环成员的碳环化或杂环化基团中的一个或多个取代基取代，并且烃基的1或2个碳原子可选择性地被O、S、NH、SO或SO2中的一个或多个原子或基团取代； R2是氢、卤素、C1-4烷氧基（例如甲氧基）或一个C1-4烃基，可选择性地被卤素（例如氟）、羟基或C1-4烷氧基（例如甲氧基）取代； R3选择自具有3到12个环成员的碳环化和杂环化基团； R4是氢或一个C1-4烃基，可选择性地被卤素（例如氟）、羟基或C1-4烷氧基（例如甲氧基）取代。