2-氨基-3,7-二氢-3-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮 | 90065-67-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并嘧啶类
• 中文名称: 2-氨基-3,7-二氢-3-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
• 英文名称: 2-amino-3-methylpyrrolo<2,3-d>pyrimidin-4-one
• 英文别名: 2-amino-3-methyl-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4(7H)-one；1-methyl-7-deazaguanine；2-amino-3-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one
• CAS: 90065-67-1
• 化学式: C₇H₈N₄O
• 分子量: 164.167
• InChiKey: QCQMLIDSLHNBKQ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.6
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.14
• 拓扑面积：
  74.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-氨基-3,7-二氢-3-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮 在 aluminum (III) chloride 、 ammonium hydroxide 、 溶剂黄146 作用下， 以 甲醇 、 硝基甲烷 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 N-(3-(2-amino-3-methyl-4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2,4-difluoro phenyl)-2,6-difluorophenylsulfonamide
  参考文献：
  名称：

  Docking-based structural splicing and reassembly strategy to develop novel deazapurine derivatives as potent B-RafV600E inhibitors

  摘要：

  B-RafV600E突变广泛存在于多种人类癌症中。其抑制剂 vemurafenib 和 dabrafenib 已作为治疗无法切除的黑色素瘤的药物上市，这表明 B-RafV600E 是一个理想的药物靶点。这项研究的重点是开发新型B-RafV600E抑制剂，作为治疗各种B-RafV600E突变癌症的先导药物。利用分子建模方法，对 200 种大片药物进行拼接，生成 283 个片段，然后进行分子对接，以确定有效的片段。然后通过片段重组获得 B-RafV600E 潜在抑制剂的分子结构，再通过对接预测重组分子的生物活性。合成了预测生物活性较高的结构，然后进行体外研究，以确定有效的 B-RafV600E 抑制剂。通过基于对接的结构拼接方法，确定了与 B-RafV600E 铰链区结合的强效片段。利用该片段，通过结构重组设计出了 14 种新型结构，其中两种结构被预测为与已上市的 B-RafV600E 抑制剂一样强。生物学评价显示，化合物1m是一种强效的B-RafV600E抑制剂，其IC50值为0.05 μmol/L，低于vemurafenib的IC50值（0.13 μmol/L）。此外，与vemurafenib相比，1m对B-RafWT的选择性更强。此外，1m 在体外试验中表现出理想的溶解性、生物利用度和代谢稳定性。因此，我们通过基于对接的结构拼接和重组策略设计出了一种高效力和高选择性的 B-RafV600E 抑制剂，并通过药物合成和生物学评价进行了验证。

  DOI：

  10.1038/aps.2016.173
• 作为产物：
  描述：

  N-[4,7-二氢-7-(甲氧基甲基)-3-甲基-4-氧代-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-乙酰胺 在 ammonium hydroxide 、 三氯化硼 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 34.0h， 生成 2-氨基-3,7-二氢-3-甲基-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮
  参考文献：
  名称：

  异构N-甲基-7-脱氮鸟嘌呤：合成，结构分配和对黄嘌呤氧化酶的抑制活性。

  摘要：

  N-甲基异构体的2-氨基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-一（2a）区域特异性地合成，并指定了它们的结构。通过将母发色团2a与硫酸二甲酯烷基化而获得3-甲基化合物3，并且通过将2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯与N-甲基胍缩合并随后环化而获得1-甲基异构体5b。然而，在相移技术下，在50％NaOH存在下，用甲基碘将2-氨基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（7b）甲基化，然后取代卤化物通过羟基，得到7-甲基化合物2b。发现2a的N-甲基异构体都是牛奶中黄嘌呤氧化酶的抑制剂。3-甲基异构体3的Ki值为40 microM，而7-异构体和1-异构体的Ki值为4.5和3 microM，

  DOI：

  10.1021/jm00374a008

文献信息

• 去氮嘌呤类化合物及其药物组合物、制备方法 和用途
  申请人：中国科学院上海药物研究所

  公开号：CN107722013B

  公开（公告）日：2021-01-12

  本发明涉及具有如下通式1结构的一类去氮嘌呤类化合物、其制备方法、包括该化合物的药物组合物，以及其用途。该类化合物具有选择性的B‑Raf V600E突变肿瘤细胞抑制活性，因而本发明的去氮嘌呤类化合物或其药物组合物可用于制备治疗肿瘤或癌症的药物。
• The synthesis and determination of acidic ionization constants of certain 5-substituted 2-aminopyrrolo[2,3-<i>d</i>]pyrimidin-4-ones and methylated analogs
  作者：Geoffrey C. Hoops、Julie Park、George A. Garcia、Leroy B. Townsend

  DOI：10.1002/jhet.5570330341

  日期：1996.5

  The acidic ionization constants were determined for a series of 5-substituted 2-aminopyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-ones and N-3- and N-7-methylated analogs thereof. The syntheses of the methylated analogs are also described.

  测定一系列5-取代的2-氨基吡咯并[2，3 - d ]-嘧啶-4-酮及其N -3-和N -7甲基化的类似物的酸性电离常数。还描述了甲基化类似物的合成。
• Isomeric N-methyl-7-deazaguanines: synthesis, structural assignment, and inhibitory activity on xanthine oxidase
  作者：Frank Seela、Werner Bussmann、Andreas Goetze、Helmut Rosemeyer

  DOI：10.1021/jm00374a008

  日期：1984.8

  regiospecifically and their structures assigned. The 3-methyl compound 3 was obtained by alkylation of the parent chromophore 2a with dimethyl sulfate, and the 1-methyl isomer 5b was obtained by condensation of ethyl 2-cyano-4,4-diethoxybutyrate with N-methylguanidine and subsequent cyclization. Methylation of 2-amino-4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (7b), however, with methyl iodide in the presence

  N-甲基异构体的2-氨基-3,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-一（2a）区域特异性地合成，并指定了它们的结构。通过将母发色团2a与硫酸二甲酯烷基化而获得3-甲基化合物3，并且通过将2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯与N-甲基胍缩合并随后环化而获得1-甲基异构体5b。然而，在相移技术下，在50％NaOH存在下，用甲基碘将2-氨基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（7b）甲基化，然后取代卤化物通过羟基，得到7-甲基化合物2b。发现2a的N-甲基异构体都是牛奶中黄嘌呤氧化酶的抑制剂。3-甲基异构体3的Ki值为40 microM，而7-异构体和1-异构体的Ki值为4.5和3 microM，
• Docking-based structural splicing and reassembly strategy to develop novel deazapurine derivatives as potent B-RafV600E inhibitors
  作者：Gui-min Wang、Xiang Wang、Jian-ming Zhu、Bin-bin Guo、Zhuo Yang、Zhi-jian Xu、Bo Li、He-yao Wang、Ling-hua Meng、Wei-liang Zhu、Jian Ding

  DOI：10.1038/aps.2016.173

  日期：2017.7

  The mutation of B-RafV600E is widespread in a variety of human cancers. Its inhibitors vemurafenib and dabrafenib have been launched as drugs for treating unresectable melanoma, demonstrating that B-RafV600E is an ideal drug target. This study focused on developing novel B-RafV600E inhibitors as drug leads against various cancers with B-RafV600E mutation. Using molecular modeling approaches, 200 blockbuster drugs were spliced to generate 283 fragments followed by molecular docking to identify potent fragments. Molecular structures of potential inhibitors of B-RafV600E were then obtained by fragment reassembly followed by docking to predict the bioactivity of the reassembled molecules. The structures with high predicted bioactivity were synthesized, followed by in vitro study to identify potent B-RafV600E inhibitors. A highly potent fragment binding to the hinge area of B-RafV600E was identified via a docking-based structural splicing approach. Using the fragment, 14 novel structures were designed by structural reassembly, two of which were predicted to be as strong as marketed B-RafV600E inhibitors. Biological evaluation revealed that compound 1m is a potent B-RafV600E inhibitor with an IC50 value of 0.05 μmol/L, which was lower than that of vemurafenib (0.13 μmol/L). Moreover, the selectivity of 1m against B-RafWT was enhanced compared with vemurafenib. In addition, 1m exhibits desirable solubility, bioavailability and metabolic stability in in vitro assays. Thus, a highly potent and selective B-RafV600E inhibitor was designed via a docking-based structural splicing and reassembly strategy and was validated by medicinal synthesis and biological evaluation.

  B-RafV600E突变广泛存在于多种人类癌症中。其抑制剂 vemurafenib 和 dabrafenib 已作为治疗无法切除的黑色素瘤的药物上市，这表明 B-RafV600E 是一个理想的药物靶点。这项研究的重点是开发新型B-RafV600E抑制剂，作为治疗各种B-RafV600E突变癌症的先导药物。利用分子建模方法，对 200 种大片药物进行拼接，生成 283 个片段，然后进行分子对接，以确定有效的片段。然后通过片段重组获得 B-RafV600E 潜在抑制剂的分子结构，再通过对接预测重组分子的生物活性。合成了预测生物活性较高的结构，然后进行体外研究，以确定有效的 B-RafV600E 抑制剂。通过基于对接的结构拼接方法，确定了与 B-RafV600E 铰链区结合的强效片段。利用该片段，通过结构重组设计出了 14 种新型结构，其中两种结构被预测为与已上市的 B-RafV600E 抑制剂一样强。生物学评价显示，化合物1m是一种强效的B-RafV600E抑制剂，其IC50值为0.05 μmol/L，低于vemurafenib的IC50值（0.13 μmol/L）。此外，与vemurafenib相比，1m对B-RafWT的选择性更强。此外，1m 在体外试验中表现出理想的溶解性、生物利用度和代谢稳定性。因此，我们通过基于对接的结构拼接和重组策略设计出了一种高效力和高选择性的 B-RafV600E 抑制剂，并通过药物合成和生物学评价进行了验证。