narbonolide | 32885-75-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯类和类似物
• 英文名称: narbonolide
• 英文别名: (3R,5R,6S,7S,9R,11E,13R,14R)-14-ethyl-6-hydroxy-3,5,7,9,13-pentamethyl-1-oxacyclotetradec-11-ene-2,4,10-trione
• CAS: 32885-75-9
• 化学式: C₂₀H₃₂O₅
• 分子量: 352.471
• InChiKey: YFFOFFWSBYZSOI-HQWJGCFGSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  80.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  narbonolide 在 pYJ₁₁₉ strain (EryF) 、 Streptomyces venezuelae YJ₀₀₃ 作用下， 生成 (E)-(3R,5R,6R,7R,9R,13R,14R)-14-Ethyl-6,7-dihydroxy-3,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclotetradec-11-ene-2,4,10-trione
  参考文献：
  名称：

  底物柔性细胞色素P450单加氧酶对大内酯的结构多样性

  摘要：

  研究了参与大环内酯生物合成的几种细胞色素P450单加氧酶的底物灵活性，以测试其在产生新型大环内酯中的潜力。吡咯霉素生产商委内瑞拉链霉菌中的PikC羟化酶接受oleandomycin作为替代底物，并在C-4位置引入了一个羟基，该羟基不同于天然底物中固有的C-12羟基化位置。这是涉及14元大环内酯类生物合成的细胞色素P450单加氧酶C-4羟基化活性的首次报道。EryF从红霉素生物合成途径羟化酶糖多红霉素和OleP氧化酶的竹桃霉素生物合成途径链antibioticus还显示出对替代基材具有一定程度的可塑性。特别是，发现EryF和OleP可以氧化12元大内酯作为替代底物。这些结果证明了这些酶通过后PKS氧化使大内酯多样化的潜在有用性。

  DOI：

  10.1002/adsc.200404354
• 作为产物：
  描述：

  (2R,3S,4S,6R,7R/S,8E,10R,11R)-S-2-acetamidoethyl-3,11-dihydroxy-2,4,6,10-tetramethyl-7-oxotridec-8-enethioate 在 还原型辅酶II(NADPH)四钠盐 乙二胺四乙酸 、 PikAIII 、 PikAIV 作用下， 以 phosphate buffer 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 narbonolide
  参考文献：
  名称：

  使用天然五肽和六肽链延长中间体的皮克霉素生物合成的生化研究

  摘要：

  pikromycin (Pik) 聚酮化合物合成酶生成 12 和 14 元环大环内酯的独特能力为探索聚酮化合物合成的基本过程提供了机会，特别是链延伸、酮基加工、酰基链释放和大环化。我们合成了天然五肽和六酮链延长中间体作为 N-乙酰半胱胺 (NAC) 硫酯，并将它们用作与工程化 PikAIII+TE 以及与天然 PikAIII（模块 5）和 PikAIV（模块 6）组合进行体外转化的底物) 多功能蛋白质。这项研究直接证明了这些单体模块在催化一个或两个扩链反应、酮基加工步骤、酰基-ACP 释放、环化生成10-脱氧甲炔内酯和萘内酯。结果揭示了 Pik 单体对其天然聚酮化合物底物的极大偏好，并提供了与先前使用非天然二酮 NAC 硫酯底物的研究的重要比较分析。

  DOI：

  10.1021/ja042592h

文献信息

• Total Synthesis of 10-Deoxymethynolide and Narbonolide
  作者：Richeng Xuan、Hong-Se Oh、Younghoon Lee、Han-Young Kang

  DOI：10.1021/jo702384d

  日期：2008.2.1

  flexible and convenient approach was developed for the synthesis of 10-deoxymethynolide (1) and narbonolide (2), which are aglycones of the methymycin and the pikromycin families of macrolide antibiotics. These lactones are produced by pikromycin polyketide synthase from Streptomyces venezuelae. Polyketide lactones, 10-deoxymethynolide and narbonolide, which contain 12- and 14-membered rings, respectively

  开发了一种灵活方便的方法来合成10-脱氧甲氧内酯（1）和那波内酯（2），它们是间霉素和大环内酯类抗生素的吡咯霉素家族的糖苷配基。这些内酯是由委内瑞拉链霉菌的吡咯霉素聚酮化合物合酶产生的。有效地合成了分别包含12元和14元环的聚酮内酯，10-脱氧甲氧内酯和narbonolide。将这些目标内酯逆合成合成为三部分，并通过使用不对称的醛醇缩合反应，山口酯化反应和闭环复分解反应进行组装。由第二代Grubbs催化剂催化的闭环易位反应在制备这些大环聚酮内酯中特别有效。
• Biochemical Investigation of Pikromycin Biosynthesis Employing Native Penta- and Hexaketide Chain Elongation Intermediates
  作者：Courtney C. Aldrich、Brian J. Beck、Robert A. Fecik、David H. Sherman

  DOI：10.1021/ja042592h

  日期：2005.6.1

  the pikromycin (Pik) polyketide synthase to generate 12- and 14-membered ring macrolactones presents an opportunity to explore the fundamental processes underlying polyketide synthesis, specifically the mechanistic details of chain extension, keto group processing, acyl chain release, and macrocyclization. We have synthesized the natural pentaketide and hexaketide chain elongation intermediates as N-acetyl

  pikromycin (Pik) 聚酮化合物合成酶生成 12 和 14 元环大环内酯的独特能力为探索聚酮化合物合成的基本过程提供了机会，特别是链延伸、酮基加工、酰基链释放和大环化。我们合成了天然五肽和六酮链延长中间体作为 N-乙酰半胱胺 (NAC) 硫酯，并将它们用作与工程化 PikAIII+TE 以及与天然 PikAIII（模块 5）和 PikAIV（模块 6）组合进行体外转化的底物) 多功能蛋白质。这项研究直接证明了这些单体模块在催化一个或两个扩链反应、酮基加工步骤、酰基-ACP 释放、环化生成10-脱氧甲炔内酯和萘内酯。结果揭示了 Pik 单体对其天然聚酮化合物底物的极大偏好，并提供了与先前使用非天然二酮 NAC 硫酯底物的研究的重要比较分析。
• Engineering the Substrate Specificity of a Modular Polyketide Synthase for Installation of Consecutive Non-Natural Extender Units
  作者：Edward Kalkreuter、Jared M. CroweTipton、Andrew N. Lowell、David H. Sherman、Gavin J. Williams

  DOI：10.1021/jacs.8b10521

  日期：2019.2.6

  There is significant interest in diversifying the structures of polyketides to create new analogues of these bioactive molecules. This has traditionally been done by focusing on engineering the acyltransferase (AT) domains of polyketide synthases (PKSs) responsible for the incorporation of malonyl-CoA extender units. Non-natural extender units have been utilized by engineered PKSs previously; however

  使聚酮化合物的结构多样化以创造这些生物活性分子的新类似物具有重要意义。这在传统上是通过专注于工程化聚酮合酶 (PKS) 的酰基转移酶 (AT) 域来完成的，该域负责掺入丙二酰辅酶 A 扩展单元。非天然扩展单元以前已被工程 PKS 使用；然而，迄今为止的大部分工作都是使用自然混杂和/或位于缺乏下游瓶颈的终端模块中的 AT 完成的。这些限制阻止了具有低原生混杂性的 AT 的工程化以及对工程化 AT 下游域的任何潜在守门效应的研究。为了解决 PKS 工程知识方面的这一差距，比较了几种非天然扩展单元和通过活性位点诱变对 pikromycin PKS 的最后两个模块的底物偏好。这导致了两个模块的甲基丙二酰辅酶 A 特异性的工程化和它们选择性的反转，以偏爱连续的非天然衍生物。对这些双模块反应的产物分布的分析揭示了由下游酮还原酶和酮合酶域的守门引起的意外代谢物。尽管存在这些新的瓶颈，AT 工程提供了第一
• Probing Selectivity and Creating Structural Diversity Through Hybrid Polyketide Synthases
  作者：Aaron A. Koch、Jennifer J. Schmidt、Andrew N. Lowell、Douglas A. Hansen、Katherine M. Coburn、Joseph A. Chemler、David H. Sherman

  DOI：10.1002/ange.202004991

  日期：2020.8.3

  AbstractEngineering polyketide synthases (PKS) to produce new metabolites requires an understanding of catalytic points of failure during substrate processing. Growing evidence indicates the thioesterase (TE) domain as a significant bottleneck within engineered PKS systems. We created a series of hybrid PKS modules bearing exchanged TE domains from heterologous pathways and challenged them with both

  摘要工程化聚酮合酶 (PKS) 来产生新的代谢物需要了解底物处理过程中的催化失效点。越来越多的证据表明硫酯酶 (TE) 结构域是工程化 PKS 系统中的一个重要瓶颈。我们创建了一系列带有来自异源途径的交换 TE 结构域的混合 PKS 模块，并用天然和非天然聚酮化合物底物对它们进行挑战。野生型 PKS 模块与非天然底物配对的反应主要导致预期大环内酯的转化率较低。同样，带有非同源 TE 结构域的天然底物和混合 PKS 模块的产物形成也大大减少。相比之下，非天然底物被大多数含有底物兼容 TE 的混合模块转化，直接暗示该结构域作为主要的催化守门人，并强调其作为蛋白质工程目标的价值，以改善 PKS 途径中的模拟生产。
• Total Synthesis of Narbonolide and Biotransformation to Pikromycin
  作者：Lakshmanan Venkatraman、Christine E. Salomon、David H. Sherman、Robert A. Fecik

  DOI：10.1021/jo062047u

  日期：2006.12.1

  improved total synthesis of narbonolide and its biotransformation to pikromycin is reported. This total synthesis utilized an intramolecular Nozaki−Hiyama−Kishi coupling that significantly improved macrocyclization yields (90−96%) and allowed for differentiation of the C3- and C5-oxidation states. A pikAI deletion mutant of Streptomyces venezuelae was used to biotransform synthetic narbonolide to pikromycin

  据报道，纳波内酯的总合成得到改善，并且可以生物转化为吡咯霉素。该总合成利用了分子内的Nozaki-Hiyama-Kishi偶联，该偶联显着提高了大环化率（90-96％），并允许C3-和C5-氧化态的区分。委内瑞拉链霉菌的一个pikAI缺失突变体通过体内糖基化和氧化作用，将合成的narbonolide转化为吡珠霉素。合成化学和工程生物转化的这种结合对于合成具有生物学意义的新型大环内酯类似物具有广阔的前景。