培西达替尼 | 1029044-16-3

• 物质功能分类: 原料药 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并吡啶类
• 中文名称: 培西达替尼
• 中文别名: 帕西达替尼PLX3397
• 英文名称: pexidartinib
• 英文别名: PLX3397；5-((5-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl)-N-((6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)methyl)pyridin-2-amine；[5-(5-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2-yl]-(6-trifluoromethylpyridin-3-ylmethyl)amine；5-[(5-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]-N-[[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]methyl]pyridin-2-amine
• CAS: 1029044-16-3
• 化学式: C₂₀H₁₅ClF₃N₅
• 分子量: 417.821
• InChiKey: JGWRKYUXBBNENE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.458±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于 DMSO（高达至少 10 mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.15
• 拓扑面积：
  66.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

Pexidartinib 主要通过肝脏的 CYP3A4 介导的氧化和 UGT1A4 介导的葡萄糖醛酸化进行代谢。在 UGT1A4 介导的葡萄糖醛酸化之后，会形成一个主要的无活性 N-葡萄糖醛酸代谢物，单次给药后，其暴露量大约比母药高出 10%。根据体外研究的发现，CYP1A2 和 CYP2C9 在药物代谢中也可能发挥较小的作用。

Pexidartinib primarily undergoes oxidation mediated by hepatic CYP3A4 and glucuronidation by UGT1A4. Following UGT1A4-mediated glucuronidation, a major inactive N-glucuronide metabolite is formed with approximately 10% higher exposure than the parent drug after a single dose administration of pexidartinib.[L7883] Based on the findings of _in vitro_ studies, CYP1A2 and CYP2C9 may also play a minor role in drug metabolism.[L7895]

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

血清氨基转移酶水平升高在pexidartinib治疗期间很常见，发生在50%到90%的患者中，并且在12%到20%的患者中超过正常范围上限的5倍。此外，碱性磷酸酶水平升高发生在多达20%的治疗人群中。在注册试验中，出现黄疸的临床明显肝损伤发生在5%的患者中。肝损伤发病时间通常在2到6周之间，肝酶升高的模式是混合型或胆汁淤积型。自身免疫和免疫过敏特征并不突出。肝活检显示胆管损伤和丢失，至少有3例非TGCT疾病研究中的患者出现了胆管稀少和消失性胆管综合征的特征，最终导致一名受试者进行了肝移植。Pexidartinib的临床使用有限，其使用导致的急性肝损伤的频率和范围尚未明确。

Elevations in serum aminotransferase levels are common during pexidartinib therapy, occurring in 50% to 90% of patients and rising above 5 times the upper limit of the normal range in 12% to 20%. In addition, elevations in alkaline phosphatase levels occur in up to 20% of treated persons. In registration trials, clinically apparent liver injury with jaundice developed in 5% of patients. The time to onset of liver injury was typically between 2 and 6 weeks, and the pattern of liver enzyme elevations was mixed or cholestatic. Autoimmune and immune-allergic features were not prominent. Liver biopsy demonstrated bile duct injury and loss, and at least 3 patients in studies for conditions other than TGCT developed bile duct paucity and features of vanishing bile duct syndrome that ultimately led to liver transplantation in one subject. Pexidartinib has had limited clinical use and the frequency and spectrum of acute liver injury with its use is not yet well defined.

来源:LiverTox

毒理性

• 毒性总结

在4周毒理学研究中，确定了培西达替尼在大鼠和狗的无观察到不良反应水平（NOAELs）分别为10 mg/kg/天和6 mg/kg/天。[L7895]临床试验显示，培西达替尼可导致肝毒性，包括混合型或胆汁淤积性肝毒性[A182243]，并且在动物研究中显示对胚胎-胎儿的毒性。[L7883]

There is limited human data on the overdose of pexidartinib. In 4-week toxicology studies, the no-observed-adverse-effect levels (NOAELs) of pexidatrtinib were determined to be 10 mg/kg/day in rats and 6 mg/kg/day in dogs.[L7895] Pexidartinib was shown to cause hepatotoxicity in clinical trials, including mixed or cholestatic hepatotoxicity,[A182243] and embryo-fetal toxicity in animal studies.[L7883]

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

根据体外血浆蛋白结合研究的发现，Pexidartinib大约有99%与血清蛋白结合，其中与人血清白蛋白结合率为99.9%，与α-1-酸性糖蛋白结合率为89.9%。[L7883]

Based on the findings of _in vitro_ plasma protein binding study, pexidartinib is about 99% bound to serum proteins, where it is extensively bound to human serum albumin by 99.9% and alpha-1-acid glycoprotein by 89.9%.[L7883]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在健康受试者中单次给药和患者中多次给药后，平均Cmax为8625 ng/mL，平均AUC为77465 ngxh/mL。中位Tmax为2.5小时，达到稳态的时间大约为7天。与高脂肪餐同服pexidartinib会导致药物Cmax和AUC增加100%，Tmax延迟2.5小时。[L7883]

Following administration of single doses in healthy subjects and multiple doses in patients, the mean Cmax was 8625 ng/mL and the mean AUC was 77465 ngxh/mL. The median Tmax was 2.5 hours and the time to reach the steady state was approximately 7 days. Administration of pexidartinib with a high fat meal resulted in an increased drug Cmax and AUC by 100%, with a delay in Tmax by 2.5 hours.[L7883]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Pexidartinib 主要通过粪便排出，其中粪便排泄占总Pexidartinib消除的65%。通过这种消除途径，约44%的化合物在粪便中作为未改变的母药被回收。肾消除占总Pexidartinib消除的27%，其中超过10%的化合物以N-葡萄糖苷酸代谢物的形式存在。

Pexidartinib is predominantly excreted via feces, where fecal excretion accounts for 65% of total pexidartinib elimination. Via this route of elimination, about 44% of the compound found in feces is recovered as unchanged parent drug. The renal elimination accounts for 27% of pexidartinib elimination, where more than 10% of the compound is found as the N-glucuronide metabolite.[L7883]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

pexidartinib的表观分布容积约为187升。[L7883] 在大鼠中，已经显示pexidartinib能够渗透到中枢神经系统。[L7895]

The apparent volume of distribution of pexidartinib is about 187 L.[L7883] In rats, pexidartinib was shown to penetrate into the central nervous system.[L7895]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

明显的清除率约为5.1升/小时。

The apparent clearance is about 5.1 L/h.[L7883]

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Pexidartinib (PLX3397) 是一种口服有效的多靶点CSF-1R、Kit (c-Kit) 和 FLT3受体酪氨酸激酶抑制剂，其IC50分别为20 nM, 10 nM和160 nM。Pexidartinib 可以诱导细胞凋亡和坏死，并具有抗肿瘤活性。

靶点

Target	Value
Kit (Cell-free assay)	10 nM
CSF-1R (Cell-free assay)	20 nM
Flt3 (Cell-free assay)	160 nM

体外研究

在 M-NFS-60、Bac1.2F5 和 M-07e 细胞中，Pexidartinib 抑制CSF1依赖性增殖，IC50分别为0.44 μM、0.22 μM和0.1 μM。

体内研究

在MMTV-PyMT小鼠中，Pexidartinib (40 mg/kg, p.o.)显著抑制稳态和PTX诱导的肿瘤通过CD45+ CD11b+ Ly6C− Ly6G− F4/80+浸润。同时，Pexidartinib/PTX治疗也会导致乳腺肿瘤内CD31+血管密度显著减少，并伴随细胞凋亡和坏死的诱导。

在负荷GL261肿瘤的小鼠中，Pexidartinib (p.o.) 抑制恶性胶质瘤细胞侵袭。而在cmo小鼠中，PLX3397通过减少尾巴和爪子中的腐蚀性骨损伤以及循环MIP-1α的水平，显著减弱自身炎症疾病。

在负荷B16F10黑色素瘤的小鼠中，Pexidartinib (45 mg/kg, p.o.) 增强了CD8介导的黑色素瘤免疫疗法。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  培西达替尼 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 以90%的产率得到培西达替尼盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  [EN] SYNTHESIS OF 1 H-PYRROLO[2,3-B]PYRIDIN DERIVATIVES THAT MODULATE KINASES
  [FR] SYNTHÈSE DE DÉRIVÉS 1H-PYRROLO[2,3-B]PYRIDINE QUI MODULENT LES KINASES

  摘要：

  本公开提供了制备式(I)化合物或其盐的方法，该化合物在受体蛋白激酶c-Kit和/或c-Fms和/或Flt3上具有活性。本公开还提供了化合物和制备化合物的方法，这些化合物是式(I)化合物的合成中间体。

  公开号：

  WO2016179412A1
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-3-溴-5-氯吡啶 在 盐酸 、 三乙基硅烷 、 甲基氯化镁 、 palladium diacetate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三(邻甲基苯基)磷 、 三氟乙酸 、 potassium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二甲胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 120.5h， 生成 培西达替尼
  参考文献：
  名称：

  通过串联Tsuji-Trost反应和Heck偶联探索Pexidartinib的探索性工艺开发

  摘要：

  抽象的 设计并证明了一种新的合成途径来合成CSF1R抑制剂pexidartinib。成功合成的关键是串联的Tsuji-Trost反应和与钯和银催化结合的Heck偶联。通过五个步骤以49％的收率获得最终产物，纯度高达99.2％。廉价和可用的材料和试剂以及易于进行后处理和纯化的操作使该路线更加实用。 设计并证明了一种新的合成途径来合成CSF1R抑制剂pexidartinib。成功合成的关键是串联的Tsuji-Trost反应和与钯和银催化结合的Heck偶联。通过五个步骤以49％的收率获得最终产物，纯度高达99.2％。廉价和可用的材料和试剂以及易于进行后处理和纯化的操作使该路线更加实用。

  DOI：

  10.1055/s-0037-1612421

文献信息

• Dealkenylative Ni-Catalyzed Cross-Coupling Enabled by Tetrazine and Photoexcitation
  作者：Si-Cong Chen、Qi Zhu、Yuhui Cao、Chen Li、Yinliang Guo、Lingran Kong、Jinteng Che、Zhixian Guo、Han Chen、Nan Zhang、Xianhe Fang、Jia-Tian Lu、Tuoping Luo

  DOI：10.1021/jacs.1c05092

  日期：2021.9.8

  A new and general method to functionalize the C(sp3)–C(sp2) bond of alkyl and alkene linkages has been developed, leading to the dealkenylative generation of carbon-centered radicals that can be intercepted to undergo Ni-catalyzed C(sp3)–C(sp2) cross-coupling. This one-pot protocol leverages the easily procured alkene feedstocks for organic synthesis with excellent functional group compatibility without

  已经开发出一种新的通用方法来官能化烷基和烯烃键的 C(sp 3 )–C(sp 2 ) 键，导致碳中心自由基的脱烯基生成，这些自由基可以被截获以进行 Ni 催化的 C( sp 3 )–C(sp 2 ) 交叉耦合。这种一锅法利用易于获得的烯烃原料进行有机合成，具有出色的官能团兼容性，无需光氧化还原催化剂。
• [EN] BIOORTHOGONAL COMPOSITIONS<br/>[FR] COMPOSITIONS BIO-ORTHOGONALES
  申请人：SHASQI INC

  公开号：WO2017044983A1

  公开（公告）日：2017-03-16

  The present disclosure provides bioorthogonal compositions for delivering agents in a subject. The disclosure also provides methods of producing the compositions, as well as methods of using the same.

  本公开提供了用于在受试者中传递药剂的生物正交组合物。该公开还提供了生产这些组合物的方法，以及使用相同的方法。
• 用于制备派西尼布的中间体及其制备方法和应用
  申请人：上海医药工业研究院

  公开号：CN111349043B

  公开（公告）日：2022-09-27

  本发明公开了一种用于制备派西尼布的中间体及其制备方法和应用，本发明所用原料及试剂廉价易得，成功规避了超低温反应及腐蚀性的三氟乙酸，对设备要求低，利于节能减排，派西尼布及相关中间体的制备过程操作简单，后处理及纯化方便，无需柱层析，总收率高达48％；本发明以化合物(Ⅱ)经化合物(Ⅳ)、(Ⅴ)再制备派西尼布的方法，克服了文献已报道制备方法的缺陷和不足。所述的用于制备派西尼布的中间体，为具有式(A1)结构的化合物、式(Ⅱ)结构的化合物或式(Ⅳ)结构的化合物
• 一种吡昔替尼的简便制备方法
  申请人：新发药业有限公司

  公开号：CN110156775A

  公开（公告）日：2019-08-23

  本发明涉及一种吡昔替尼的简便制备方法，该方法利用N‑(2‑三氟甲基吡啶‑5‑基)甲基‑2‑氨基‑5‑烷氧羰基甲基吡啶或N‑(2‑三氟甲基吡啶‑5‑基)甲基‑2‑氨基‑5‑氰基甲基吡啶(Ⅱ)和乙腈于碱存在下缩合反应生成N‑(2‑三氟甲基吡啶‑5‑基)甲基‑2‑氨基‑5‑氰基乙酰基甲基吡啶(III)，化合物III和硝基甲烷缩合制备化合物Ⅳ，然后经和2,3‑二氯丙烯醛加成、碱作用下脱除氯化氢得到化合物Ⅴ，最后于催化剂存在下经加氢还原‑环化制备吡昔替尼。该方法原料价廉易得，工艺流程简短，操作简便，废水量少，产品收率和纯度高，绿色环保，有利于吡昔替尼的工业化生产。
• [EN] PROCESSES FOR PREPARING FUNCTIONALIZED CYCLOOCTENES<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION DE CYCLOOCTÈNES FONCTIONNALISÉS
  申请人：TAMBO INC

  公开号：WO2020077140A1

  公开（公告）日：2020-04-16

  The present disclosure relates to processes for preparing functionalized cyclooctenes and the synthetic intermediates prepared thereby.

  本公开涉及制备功能化环辛烯及其合成中间体的工艺。