N-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-4-(hydroxymethyl)-N-(2-methylpropyl)benzenesulfonamide | 1037666-14-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-4-(hydroxymethyl)-N-(2-methylpropyl)benzenesulfonamide
• CAS: 1037666-14-0
• 化学式: C₂₁H₃₀N₂O₄S
• 分子量: 406.546
• InChiKey: RQHFKILQWFPLML-LEWJYISDSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  112
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-4-(hydroxymethyl)-N-(2-methylpropyl)benzenesulfonamide 、 (3aS,4S,7aR)-hexahydro-4H-furo[2,3-b]pyran-4-yl (4-nitrophenyl) carbonate 在 三乙胺 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 生成 (3aS,4S,7aR)-hexahydro-2H-furo[2,3-b]pyran-4-yl-(2S,3R)-3-hydroxy-4-(4-(hydroxymethyl)-N-isobutylphenylsulfonamido)-1-phenylbutan-2-yl carbamate
  参考文献：
  名称：

  Design and Synthesis of Potent HIV-1 Protease Inhibitors Incorporating Hexahydrofuropyranol-Derived High Affinity P₂ Ligands: Structure−Activity Studies and Biological Evaluation

  摘要：

  The design, synthesis, and evaluation of a new series of hexahydrofuropyranol-derived HIV-1 protease inhibitors are described. We have designed a stereochemically defined hexahydrofuropyranol-derived urethane as the P2-ligand. The current ligand is designed based upon the X-ray structure of la-bound HIV-1 protease. The synthesis of (3aS,4S,7aR)-hexahydro-2H-furo[2,3-b]pyran-4-ol, (-)-7, was carried out in optically active form. Incorporation of this ligand provided inhibitor 35a, which has shown excellent enzyme inhibitory activity and antiviral potency. Our structure activity studies have indicated that the stereochemistry and the position of oxygens in the ligand are important to the observed potency of the inhibitor. Inhibitor 35a has maintained excellent potency against multidrug-resistant HIV-1 variants. An active site model of 35a was created based upon the X-ray structure of 1b-bound HIV-1 protease. The model offers molecular insights regarding ligand-binding site interactions of the hexahydrofuropyranol-derived novel P2-ligand.

  DOI：

  10.1021/jm1012787
• 作为产物：
  描述：

  乙酰氧基-(4-氯磺酰基苯基)乙酸甲酯 在 4-二甲氨基吡啶 、 sodium tetrahydroborate 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 5.08h， 生成 N-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-4-(hydroxymethyl)-N-(2-methylpropyl)benzenesulfonamide
  参考文献：
  名称：

  新型HIV-1蛋白酶抑制剂抗药性的基于结构的设计。

  摘要：

  描述了基于结构的设计和新型HIV蛋白酶抑制剂的合成。这些抑制剂经过专门设计，可与HIV蛋白酶活性位点的主链相互作用，以抵抗耐药性。抑制剂3具有极强的酶抑制和抗病毒效力。此外，该抑制剂对包括多种多重PI耐药性临床菌株在内的多种HIV都具有令人印象深刻的效力。抑制剂将立体化学定义的5-六氢环戊[b]呋喃基氨基甲酸酯作为P2-配体掺入（R）-（羟乙基氨基）磺酰胺等排物中。光学活性的（3aS，5R，6aR）-5-羟基-六氢环戊[b]呋喃是通过乙酰基胆碱酯酶的酶促不对称二乙酸双酯，自由基环化和路易斯酸催化的异头还原反应制备的。抑制剂3结合的HIV-1蛋白酶的蛋白质-配体X射线晶体结构（分辨率为1.35 A）显示，HIV蛋白酶活性位点具有广泛的相互作用，包括与骨架的强氢键相互作用。这种设计策略可能会导致可以抗药性的新型抑制剂。

  DOI：

  10.1021/jm060561m

文献信息

• HIV PROTEASE INHIBITORS AND METHODS FOR USING
  申请人：Ghosh Arun K.

  公开号：US20110118330A1

  公开（公告）日：2011-05-19

  Compounds that inhibit proteolytic enzymes of Human Immunodeficiency Virus (HIV) are described. Preparation of the inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and uses of the compounds or compositions for the treatment of HIV infections are also described.

  描述了抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶酶的化合物。还描述了抑制剂的制备、含有它们的药物组合物、以及这些化合物或组合物用于治疗HIV感染的用途。
• Design and synthesis of potent HIV-1 protease inhibitors with ( S )-tetrahydrofuran-tertiary amine-acetamide as P2−ligand: Structure−activity studies and biological evaluation
  作者：Xiaoguang Bai、Zhiheng Yang、Mei Zhu、Biao Dong、Lei Zhou、Guoning Zhang、Juxian Wang、Yucheng Wang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2017.05.024

  日期：2017.9

  The design, synthesis, and SAR study of a new series of HIV-1 protease inhibitors incorporating stereochemically defined tetrahydrofuran-tertiary amine-acetamide P2-ligand are described. Various substituent effects on the tertiary amine P2-ligand and phenylsulfonamide P2′-ligand were investigated to maximize the ligand-binding site interactions in the protease active site. Most of inhibitors displayed

  设计，合成和SAR研究的新系列的HIV-1蛋白酶抑制剂掺入立体化学定义的四氢呋喃-叔胺-乙酰胺P2-配体。研究了对叔胺P2-配体和苯磺酰胺P2'-配体的各种取代基作用，以使蛋白酶活性位点中的配体-结合位点相互作用最大化。大多数抑制剂表现出低纳摩尔至亚纳摩尔的抑制能力。抑制剂20E含有Ñ（ -小号-四氢呋喃） - ñ - （2-甲氧基乙基）乙酰胺，P2配体与4- methoxylphenylsulfonamide作为P2'-配体显示最有效的酶的抑制活性（IC沿50  = 0.35 1nM）和显着低的细胞毒性（CC 50 = 305μM）。
• Design of HIV-1 Protease Inhibitors with C3-Substituted Hexahydrocyclopentafuranyl Urethanes as P2-Ligands: Synthesis, Biological Evaluation, and Protein–Ligand X-ray Crystal Structure
  作者：Arun K. Ghosh、Bruno D. Chapsal、Garth L. Parham、Melinda Steffey、Johnson Agniswamy、Yuan-Fang Wang、Masayuki Amano、Irene T. Weber、Hiroaki Mitsuya

  DOI：10.1021/jm200649p

  日期：2011.8.25

  X-ray crystal structure of a novel inhibitor bound to the HIV-1 protease. Various C3-functionalized cyclopentanyltetrahydrofurans (Cp-THF) were designed to interact with the flap Gly48 carbonyl or amide NH in the S2-subsite of the HIV-1 protease. We investigated the potential of those functionalized ligands in combination with hydroxyethylsulfonamide isosteres. Inhibitor 26 containing a 3-(R)-hydroxyl

  我们报告了一种与 HIV-1 蛋白酶结合的新型抑制剂的设计、合成、生物学评价和 X 射线晶体结构。各种 C3 功能化的环戊基四氢呋喃 (Cp-THF) 被设计为与 HIV-1 蛋白酶 S2 亚位点中的 Gly48 羰基或酰胺 NH 相互作用。我们研究了这些功能化配体与羟乙基磺酰胺电子等排体结合使用的潜力。在 Cp-THF 核心上含有 3-( R )-羟基的抑制剂26显示出最有效的酶抑制和抗病毒活性。我们的研究揭示了对 3-( R )-构型的偏好优于相应的 3-( S )- 衍生物。抑制剂26对一组多重耐药 HIV-1 变体表现出有效的活性。26结合的 HIV-1 蛋白酶的高分辨率 X 射线结构揭示了对配体结合位点相互作用的重要分子洞察力。
• Structure-based design, synthesis, X-ray studies, and biological evaluation of novel HIV-1 protease inhibitors containing isophthalamide-derived P2-ligands
  作者：Arun K. Ghosh、Jun Takayama、Luke A. Kassekert、Jean-Rene Ella-Menye、Sofiya Yashchuk、Johnson Agniswamy、Yuan-Fang Wang、Manabu Aoki、Masayuki Amano、Irene T. Weber、Hiroaki Mitsuya

  DOI：10.1016/j.bmcl.2015.05.052

  日期：2015.11

  synthesis and biological evaluation of a series of novel HIV-1 protease inhibitors bearing isophthalamide derivatives as the P2–P3 ligands. We have investigated a range of acyclic and heterocyclic amides as the extended P2–P3 ligands. These inhibitors displayed good to excellent HIV-1 protease inhibitory activity. Also, a number of inhibitors showed very good antiviral activity in MT cells. Compound

  我们描述了一系列以间苯二甲酰胺衍生物作为P2-P3配体的新型HIV-1蛋白酶抑制剂的设计，合成和生物学评估。我们研究了一系列无环和杂环酰胺作为扩展的P2-P3配体。这些抑制剂表现出良好至优异的HIV-1蛋白酶抑制活性。同样，许多抑制剂在MT细胞中显示出非常好的抗病毒活性。化合物5n显示的酶K i为0.17 nM，抗病毒IC 50为14 nM。以1.11的分辨率测定了与HIV-1蛋白酶结合的抑制剂5o的X射线晶体结构。这种结构揭示了重要的分子洞察力，了解活性位点中的抑制剂与HIV-1蛋白酶的相互作用。
• Potent HIV-1 protease inhibitors incorporating meso-bicyclic urethanes as P2-ligands: structure-based design, synthesis, biological evaluation and protein–ligand X-ray studies
  作者：Arun K. Ghosh、Sandra Gemma、Jun Takayama、Abigail Baldridge、Sofiya Leshchenko-Yashchuk、Heather B. Miller、Yuan-Fang Wang、Andrey Y. Kovalevsky、Yashiro Koh、Irene T. Weber、Hiroaki Mitsuya

  DOI：10.1039/b809178a

  日期：——

  Recently, we designed a series of novel HIV-1 protease inhibitors incorporating a stereochemically defined bicyclic fused cyclopentyl (Cp-THF) urethane as the high affinity P2-ligand. Inhibitor with this P2-ligand has shown very impressive potency against multi-drug-resistant clinical isolates. Based upon the -bound HIV-1 protease X-ray structure, we have now designed and synthesized a number of meso-bicyclic

  最近，我们设计了一系列新颖的HIV-1蛋白酶抑制剂，它们结合了立体化学定义的双环稠合环戊基（Cp-THF）氨基甲酸酯作为高亲和力P2-配体。使用这种P2配体的抑制剂对耐多药临床分离株显示出非常出色的效能。基于结合的HIV-1蛋白酶X射线结构，我们现在设计并合成了许多中双环配体，可以想象与Cp-THF配体相似地相互作用。中相配体的设计非常吸引人，因为它们不包含任何立体中心。掺入双环1，3-二氧戊环和双环1，4-二氧六环的氨基甲酸酯的抑制剂已显示出有效的酶抑制和抗病毒活性。在该系列中，抑制剂（K（i）= 0.11 nM； IC（50）= 3.8 nM）显示出非常有效的抗病毒活性。尽管抑制剂显示出相当的酶抑制活性（K（i）= 0.18 nM），但其抗病毒活性（IC（50）= 170 nM）却比抑制剂弱得多。抑制剂对一系列与氨普瑞那韦相当的多药耐药临床分离株具有抗病毒效力。结合的HIV-1蛋白酶的