(R)-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并嘧啶类
• 英文名称: (R)-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine
• 英文别名: 5-[(9R)-6-morpholin-4-yl-11-oxa-1,3,5-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2,4,6-trien-4-yl]-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine
• 化学式: C₁₉H₂₁F₃N₆O₂
• 分子量: 422.41
• InChiKey: VEUJAZRDHNBJQE-LLVKDONJSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  89.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3(R)-羟基甲基吗啉 在 咪唑 、 盐酸 、 potassium phosphate 、 sodium periodate 、 正丁基锂 、 氯化亚砜 、 ruthenium(IV) oxide hydrate 、 氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II) 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 2.58h， 生成 (R)-5-(4-morpholino-5a,6,8,9-tetrahydro-5H-pyrimido[5',4':4,5]pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  一种构象限制策略，用于鉴定高度选择性的嘧啶-吡咯并恶嗪mTOR抑制剂。

  摘要：

  雷帕霉素（mTOR）的机械靶标在生长和肿瘤进展中起着关键作用，并且是治疗癌症的有吸引力的靶标。ATP竞争性mTOR激酶抑制剂（TORKi）有潜力克服雷帕霉素衍生物在多种恶性肿瘤中的局限性。在本文中，我们利用构象限制方法探索了一种新的化学空间，用于产生TORKi。结构-活性关系（SAR）研究导致鉴定出与I类PI3K同工型相比，对mTOR的选择性约为450倍的化合物12b。在雄性Sprague Dawley大鼠中进行的药代动力学研究表明，口服给药后良好的暴露量和最低的脑渗透率。CYP450反应型表型指出12b的高代谢稳定性。这些结果确定了三环嘧啶基-吡咯并恶嗪部分是开发用于癌症治疗的高选择性mTOR抑制剂的新型支架。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00972

文献信息

• [EN] CONFORMATIONALLY RESTRICTED PI3K AND MTOR INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PI3K ET MTOR À RESTRICTION CONFORMATIONNELLE
  申请人：UNIV BASEL

  公开号：WO2015049369A1

  公开（公告）日：2015-04-09

  The invention relates to novel phosphoinositide 3-kinase (PI3K) and mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor compounds of formula (I) and (II), which are conformationally restricted, and for which the meaning of the substituents are listed in the description. Preferred compounds are those wherein X isoxygen, R1 is morpholino and R2 is substituted phenyl or heteroaryl. These compounds are useful, either alone or in combination with further therapeutic agents, for treating disorders mediated by lipid kinases.

  本发明涉及式(I)和(II)的新型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂化合物，这些化合物受构造限制，其取代基的含义列于说明中。首选化合物为X为氧，R1为吗啡啉基，R2为取代苯基或杂环芳基。这些化合物可用于治疗由脂质激酶介导的疾病，单独使用或与其他治疗剂联合使用。
• CONFORMATIONALLY RESTRICTED P13K AND MTOR INHIBITORS
  申请人：UNIVERSITAET BASEL

  公开号：US20160244463A1

  公开（公告）日：2016-08-25

  The invention relates to novel phosphoinositide 3-kinase (PI3K) and mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor compounds of formula (I) and (II), which are conformationally restricted, and for which the meaning of the substituents are listed in the description. Preferred compounds are those wherein X isoxygen, R 1 is morpholino and R 2 is substituted phenyl or heteroaryl. These compounds are useful, either alone or in combination with further therapeutic agents, for treating disorders mediated by lipid kinases.

  本发明涉及一种新型的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂化合物，其化学式为（I）和（II），分子构型受限，取代基含义详见说明书。优选的化合物是其中X为氧原子，R1为吗啉基，R2为取代苯基或杂环芳基。这些化合物可单独或与其他治疗剂联合使用，用于治疗由脂质激酶介导的疾病。
• CONFORMATIONALLY RESTRICTED PI3K AND MTOR INHIBITORS
  申请人：Universität Basel

  公开号：EP3052504B1

  公开（公告）日：2019-02-06
• US9556203B2
  申请人：——

  公开号：US9556203B2

  公开（公告）日：2017-01-31